抗肿瘤药物discodermolide和dictyostatin的分子模拟研究

论文摘要

Discodermolide和dictyostatin是新颖的作用于微管蛋白的抗肿瘤化合物,具有良好的药用前景。我们用比较分子力场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）对discodermolide及其衍生物进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）的研究,并建立了相关的预测模型。其中,CoMFA模型的交叉验证相关系数（q2）为0.592,非交叉验证相关系数（r2）为0.982,标准偏差（SEE）为0.094,F值为119.761;CoMSIA模型的q2为0.544,r2为0.980,SEE为0.098,F值为108.715。计算结果表明,获得的CoMFA和CoMSIA模型具有良好的预测能力,可以应用于指导该类化合物的设计。通过分析CoMFA和CoMSIA模型可发现,在内酯环上引入体积较大、电正性强的亲水取代基团,在C1位引入体积较小的电负性的疏水基团,在C19位引入体积较大、电正性强的氢键受体,均有利于化合物活性的提高。此外,我们对dictyostatin进行了分子对接,并对分子对接后得到的dictyostatin和微管蛋白复合物进行了分子动力学模拟,得到比较接近实际情况的复合物结构,最后我们分析了dictyostatin与微管蛋白之间的具体作用方式。分析结果表明:dictyostatin与微管蛋白主要通过氢键作用和静电作用相结合。Dictyostatin和微管蛋白之间共形成3对氢键,分别是C1位的酮基氧原子与苏氨酸273的氢原子形成了一对氢键、C9位的羟基氧原子与组氨酸226的氢原子形成了一对氢键、C19位的羟基氢原子与甘氨酸359的氧原子形成了一对氢键;dictyostatin电正性比较强,微管蛋白活性腔的电负性很强,它们之间有很强的静电作用。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一章 文献综述
• 1.1 药物研发的历史与现状
• 1.2 计算机辅助药物分子设计
• 1.2.1 概述
• 1.2.2 计算机辅助药物设计方法的分类
• 1.3 计算机辅助药物设计所涉及到的相关技术
• 1.3.1 构象分析方法
• 1.3.2 分子对接方法
• 1.3.3 CoMFA 定量构效关系方法
• 1.3.4 CoMSIA 定量构效关系方法
• 1.4 抗肿瘤药物Discodermolide
• 1.4.1 Discodermolide 的简介
• 1.4.2 Discodermolide 的抗癌机制及药理活性
• 1.4.3 Discodermolide 与微管蛋白之间相互作用的研究状况
• 1.5 抗肿瘤药物Dictyostatin
• 1.5.1 Dictyostatin 的简介
• 1.5.2 Dictyostatin 的抗癌机制
• 1.5.3 Dictyostatin 的研究现状
• 1.6 本课题研究内容及选题意义
• 第二章 Discodermolide 及其衍生物的三维定量构效关系的研究
• 2.1 实验材料
• 2.2 计算平台
• 2.2.1 硬件平台
• 2.2.2 软件平台
• 2.3 CoMFA 和CoMSIA 实验建立过程
• 2.3.1 受体蛋白晶体结构的采集及discodermolide 衍生物的构建
• 2.3.2 Discodermolide 及其衍生物分子生物活性数据的采集
• 2.3.3 化合物分子构型的优化
• 2.3.4 活性构象的确定
• 2.3.5 分子叠合
• 2.3.6 CoMFA QSAR 的建立和PLS 数理统计分析
• 2.3.7 CoMSIA QSAR 的建立和PLS 数理统计分析
• 2.4 QSAR 模型的验证
• 2.5 讨论与分析
• 2.5.1 CoMFA 模型
• 2.5.2 CoMFA 系数等势图
• 2.5.3 CoMSIA 模型
• 2.5.4 CoMSIA 系数等势图
• 2.6 小结
• 第三章 Dictyostatin 的分子对接及分子动力学研究
• 3.1 实验材料
• 3.2 计算平台
• 3.2.1 硬件平台
• 3.2.2 软件平台
• 3.3 分子对接
• 3.3.1 受体蛋白的准备
• 3.3.2 配体的准备
• 3.3.3 对接
• 3.3.4 对接结果筛选
• 3.4 动力学模拟
• 3.4.1 初始化模型的预处理
• 3.4.2 分子动力学模拟
• 3.5 讨论与分析
• 3.5.1 Dictyostatin 和微管蛋白复合物结构的合理性
• 3.5.2 Dictyostatin 具体作用机制的研究
• 3.6 小结
• 第四章结论与展望
• 4.1 结论
• 4.2 展望
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 附录
• 致谢