论文摘要
第一部分Wnt1蛋白在肾透明细胞癌中的表达及作用机制探讨目的初步探讨Wnt1在肾透明细胞癌（Renal clear cell carcinoma,RCCC）RCCC中的表达及作用机制。方法免疫组化方法检测RCCC中Wnt1蛋白和β-catenin、VEGF、Cyclin T1的表达,分析Wnt1与这些蛋白之间、以及Wnt1与肿瘤临床特征之间的的相关性。结果40例RCCC肿瘤组织中Wnt1染色均为阳性,其中20例（50%）染色强阳性。Wnt1在低分化（Fuhrman 3～4级）或进展（TNMⅢ～Ⅳ期）的肿瘤组织中表达较强,差异显著（P分别为0.009、0.02）;Wnt1表达与患者的性别、年龄、肿瘤大小无关。β—catenin在40例RCCC中,15例（37.5%）出现膜表达缺失;36例（90%）肿瘤细胞胞浆呈阳性表达,其中18例（45%）呈强阳性表达;3例（7.5%）有明显的胞核染色。TNMⅢ—Ⅳ期的肿瘤组织中,β—catenin胞膜缺失的比例较TNMⅠ—Ⅱ期高（53.3%比16.0%,P=0.014）,临床出现下腔静脉癌栓、下腔静脉癌栓伴肾门淋巴结受累和远处转移的3例病例均伴有β—catenin的膜缺失。Wnt1表达与β—catenin的胞浆积聚和胞膜缺失均相关（P分别为0.012、0.024）。Wnt1、β—catenin的胞浆表达均与VEGF表达呈正相关性（P分别为0.012、0.015）。RCCC中Cyclin T1表达增强（P＜0.001）。CyclinT1表达与RCCC分级呈正相关性（P=0.028）,而与患者性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤分期无关（P＞0.05）。RCCC中,Wnt1、β—catenin的胞浆表达均与CyclinT1表达呈正相关性（P分别为0.001、0.015）。结论Wnt1蛋白在RCCC中普遍表达,主要存于细胞质中,可能参与肿瘤的发生与发展。Wnt1蛋白可能通过干扰β—catenin的胞膜定位,影响RCCC肿瘤细胞之间的连接。另外过度表达的Wnt1蛋白可能上调β—catenin胞质表达,激活下游信号。VEGF、Cyclin T1可能接受Wnt1/β—catenin信号的正向调控,共同参与RCCC的形成。第二部分肾透明细胞癌中Wnt1在蛋白水平对β—catenin的调节目的探讨Wnt1在蛋白水平对β—catenin蛋白表达的调节。方法Western blot定量检测8例RCCC和2例正常肾组织中Wnt1和β—catenin蛋白的表达,分析其相关性。结果2例正常肾组织中,Wnt1蛋白的平均含量为1.05;8例RCCC肿瘤组织中,Wnt1蛋白的平均含量为1.92,明显高于正常肾组织（P＜0.05）。Fuhrman分级为2级的6例RCCC中,分期较高的2例肿瘤组织Wnt1表达均高于分期较低的4例肿瘤组织;TNM同为Ⅰ期的6例RCCC中,分级较高的2例肿瘤组织Wnt1表达均高于分级较低的4例肿瘤组织。2例正常肾组织中,β—catenin平均含量为1.07;8例RCCC组织中,β—catenin平均含量为2.43,明显高于正常肾组织（P＜0.01）。Spearman秩相关检验显示,RCCC中,Wnt1和β-catenin的蛋白表达总量之间无明显相关性（P＞0.05）。结论Wnt1蛋白在RCCC中表达增强。β—catenin的蛋白总量在RCCC中升高,与分布异常一起成为β—catenin胞浆积聚的两大因素。Wnt1可能主要通过影响β—catenin的定位来提高胞浆中的β—catenin蛋白水平。第三部分肾透明细胞癌中Wnt1和β—catenin在mRNA水平的调节目的在mRNA转录的水平探讨Wnt1激活的原因和作用机制。方法RT—PCR检测5例RCCC和对应的肾脏组织中Wnt1和β—catenin的mRNA表达水平,分析这两者之间以及这两者与RCCC分级、分期的相关性。结果5例RCCC肿瘤组织中,Wnt1的mRNA相对含量均高于配对的正常肾组织（P＜0.05）;分级、分期较低的一例肿瘤Wnt1的mRNA表达最低,分期分期较高的一例肿瘤Wnt1的mRNA表达最高。5例RCCC的β—catenin mRNA水平与正常肾组织相比差异不显著（P＞0.05）。RCCC中,Wnt1和β—catenin的mRNA水平无明显相关性（P＞0.05）。结论RCCC中Wnt1在mRNA水平即存在激活,而β—catenin mRNA水平的激活不明显。Wnt1可能在mRNA的下游对β—catenin进行调节。
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