论文摘要
妊娠高血压综合征是一种复杂的疾病,主要临床表现为妊娠20周后出现高血压和蛋白尿。目前疾病的病因学仍然不清楚,推测妊娠高血压患者胎盘绒毛组织中金属蛋白酶的表达异常,造成细胞外基质水解发生障碍,影响胎盘滋养层正常侵袭,可能是造成疾病发生重要原因。研究目的:研究金属蛋白酶MMP-9和ADAMTS家族（ADAMTS-1、-4、-5）表达与妊娠高血压的相关性,以及启动子区DNA甲基化状态调控的作用。研究方法:选取末期妊娠的妊娠高血压患者（20例）和正常孕产妇（18例）的胎盘组织,利用石蜡包埋切片.免疫组化染色、荧光实时定量PCR技术,研究病例组和对照的金属蛋白酶在蛋白水平和mRNA水平的表达差异。同时,利用限制性内切酶-PCR检测技术,检测基因启动子区的甲基化状态,利用生物信息学分析特异位点结合的转录因子,分析DNA甲基化状态调控金属蛋白酶的异常表达。研究结果:1)免疫组化结果:病例组的MMP-9在滋养层细胞和绒毛间质细胞高表达,而对照组只有少量表达;病例组的ADAMTS-4在合体滋养层细胞高表达,在细胞滋养层细胞也有少量表达,而对照组表达水平很低;病例组的ADAMTS-5在滋养层细胞中高表达,明显高于对照组。2)荧光实时定量PCR结果:MMP-9、ADAMTS-1、-4、-5在病例组中的表达高于在对照组的表达。3)启动子区甲基化状态检测:病例组和对照组MMP-9的整体甲基化水平没有差异,但是在-712位点差异显著,去甲基化的比例分别为90%对44%（p＜0.05）;病例组中ADAMTS-1的整体甲基化水平显著降低,去甲基化的比例为48.8%对30.6%（p＜0.05）,并且-944位病例组与对照组去甲基化的比例为55%对22.2%（p＜0.05）;ADAMTS-4的整体甲基化水平在病例组中也有显著性降低,去甲基化的比例分别20%对4.4%（p＜0.05）,并且-323位病例组与对照组去甲基化的比例为25%对0（p＜0.05）;病例组ADAMTS-5的整体甲基化水平相对对照组降低了一半,去甲基化的比例为40%对20.8%（p＜0.05）,并且+72位病例组与对照组去甲基化的比例为30%对0（p＜0.05）。结论:1)首次证实了ADAMTS家族（ADAMTS-1、-4、-5）与妊娠高血压疾病发生相关;2)首次检测金属蛋白酶MMP-9和ADAMTS家族（ADAMTS-1、-4、-5）在妊娠高血压患者胎盘中的甲基化状态,证实了表观遗传甲基化状态的改变造成基因表达量升高,可能是疾病发生的原因。3)筛选出基因启动子区的特异位点,推测可能单个位点的甲基化状态起着关键作用,为产前妊娠高血压的早期诊断与药物研发提供了特异的分子标记。
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