脯氨酸二肽类手性催化剂的合成、固载及其应用研究

论文摘要

有机催化剂催化的不对称合成反应是近年迅速发展起来的一个研究领域,设计、合成具有高活性、高选择性、可以循环利用的有机催化剂是该领域的前沿。本文以天然的手性氨基酸为原料,经保护、酰胺化、脱保护等6步反应合成出9个末端带吡啶环的二肽衍生物,又以4-羟基-L-脯氨酸为原料合成二肽催化剂,然后以4位羟基为活性位点通过和三乙氧基硅基丙基异氰酸酯反应将催化剂固载到硅胶上,固载量为0.43mmol/g,从而对固载催化剂的方法进行初步探讨研究,采用本文合成的催化剂催化环己酮与芳香醛的不对称直接aldol反应,详细地考察了反应温度、溶剂、催化剂用量、添加剂等因素对反应活性和对映选择性的影响。研究结果表明催化剂表现出较好的催化活性和对映选择性,在优化的反应条件下,aldol产物的产率最高达96%,ee值最高可达94%,dr值最高>99:1。此类催化剂在环己酮与硝基苯乙烯的nitro-Michael,也表现出一定的的催化活性,产率最高达91%,dr值最高达99:1,ee最高达70%。通过偶联反应将催化剂1固载到硅胶上,并将其用于催化环己酮和硝基苯甲醛的aldol反应,dr值最高达到90:10,ee最高76%。催化剂重复6次以上,催化活性几乎没有变化,为今后硅胶固载催化剂和催化剂的回收利用提供了经验借鉴。本文在大量合成实验的基础上,归纳总结二肽衍生物的合成条件和方法,为新颖有机小分子催化剂的进一步合成奠定了基础,同时也为催化剂的固载提供了经验。

论文目录

• 提要
• 英文缩写词与中文对照
• 第1章 绪论
• 1.1 不对称（手性）合成的意义
• 1.2 手性有机催化的发展和研究现状
• 1.2.1 手性有机催化的特点及其发展
• 1.2.2 手性有机催化剂的发现
• 1.2.3 手性有机催化剂的定义和类别
• 1.2.4 手性有机催化剂的应用
• 1.3 有机小分子催化的不对称直接aldol 反应进展
• 1.3.1 脯氨酸催化不对称直接aldol 反应
• 1.3.2 脯氨酸衍生物催化不对称直接aldol 反应
• 1.3.2.1 多中心催化的脯氨酰胺类
• 1.3.2.2 吡咯烷-含氮杂环类
• 1.3.2.3 吡咯烷-叔胺-Br?nsted 酸类
• 1.3.2.4 含有脯氨酸的小分子肽类
• 1.3.2.5 4-取代的脯氨酸类
• 1.3.3 其它氨基酸类（β-氨基酸、非天然氨基酸）
• 1.3.4 水相中的不对称直接aldol 反应
• 1.3.4.1 天然氨基酸与小肽类催化剂
• 1.3.4.2 氨基酸衍生物作为催化剂
• 1.4 有机小分子催化的不对称nitro-Michael 反应进展
• 1.4.1 脯氨酸催化不对称nitro-Michael 反应
• 1.4.2 氨基酸类似物催化不对称nitro-Michael 反应
• 1.4.2.1 吡咯烷类
• 1.4.2.2 氨基酸酰胺类
• 1.4.3 硫脲类催化不对称nitro-Michael 反应
• 1.4.4 金鸡纳碱类衍生物催化不对称nitro-Michael 反应
• 1.5 硅胶负载脯氨酸衍生物催不对称aldol 反应
• 1.6 选题的目的与意义
• 第2章 有机催化剂的设计与合成
• 2.1 有机催化剂的设计和筛选
• 2.2 中间体的合成
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 叔丁氧羰基保护氨基酸的合成以及4-氨基吡啶的合成
• 2.2.3 保护的氨基酸吡啶酰胺的合成
• 2.2.4 氨基酸吡啶酰胺的合成
• 2.3 有机催化剂的合成
• 2.3.1 脯氨酰胺二肽衍生物的合成
• 2.3.2 脯氨酰胺四氮唑的合成
• 本章小结
• 第3章 催化不对称直接aldol 反应
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 仪器与试剂
• 3.1.2 催化不对称直接aldol 反应通法
• 3.2 结果与讨论
• 9 催化环己酮与芳香醛的不对称直接aldol 反应'>3.2.1 催化剂1⁹ 催化环己酮与芳香醛的不对称直接aldol 反应
• 3.2.1.1 催化剂的筛选
• 3.2.1.2 催化反应条件的优化
• 3.2.1.3 催化反应底物的扩展
• 3.2.1.4 催化效果的对比
• 3.2.2 催化剂1 催化丙酮与硝基苯甲醛的直接aldol 反应
• 3.2.3 催化剂1 催化环戊酮与硝基苯甲醛的直接aldol 反应
• 3.2.4 反应机理的推测
• 本章小结
• 第4章 催化不对称nitro-Michael 反应
• 4.1 实验部分
• 4.1.1 仪器与试剂
• 4.1.2 催化不对称nitro-Michael 反应通法
• 4.2 结果与讨论
• 4.2.1 催化剂1 催化Micheal 反应
• 4.2.2 催化剂1, 4, 9 催化环己酮与硝基烯烃nitro-Michael 反应
• 本章小结
• 第5章 硅胶固载有机小分子催化剂催化aldol 反应
• 5.1 硅胶固载催化剂的合成
• 5.1.1 仪器与试剂
• 5.1.2 硅胶固载催化剂15 的合成
• 5.1.2.1 （2S, 4R）-N-苄氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸
• 5.1.2.2 （2S, 4R）-N-苄氧羰基-4-羟基-L-脯氨酸苄酯
• 5.1.2.3 （2S, 4R）-N-苄氧羰基-4-[3-（三-乙氧基硅基）丙基胺羰基]-L-脯氨酸苄酯
• 5.1.2.4 （2S, 4R）-4-[3-（三-乙氧基硅基）丙基胺羰基]-L-脯氨酸
• 5.1.2.5 硅胶固载4-羟基-L-脯氨酸催化剂15
• 5.1.3 固载催化剂16 的合成
• 5.1.3.1 合成化合物a
• 5.1.3.2 合成化合物b
• 5.1.3.3 合成化合物Boc-16
• 5.1.3.4 合成固载催化剂16
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 仪器与试剂
• 5.2.2 催化剂15 催化丙酮和对硝基苯甲醛不对称直接aldol 反应
• 结果与讨论
• 5.2.3 催化剂16 催化环己酮和对硝基苯甲醛的aldol 反应
• 结果与讨论
• 本章小结
• 第6章 结论与展望
• 参考文献
• 作者简历
• 攻读博士学位期间发表的论文
• 致谢
• 中文摘要
• Abstract