论文题目: 泮托拉唑代谢和立体选择性药物动力学研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药物分析学
作者: 谢智勇
导师: 钟大放
关键词: 泮托拉唑,药物代谢,立体选择性药物动力学,手性药物,质子泵抑制剂,液相色谱质谱联用技术,微生物模型,细胞色素
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 选择性长效质子泵抑制剂泮托拉唑，主要用于治疗胃、十二指肠溃疡和反流性食管炎等胃肠道高分泌疾病，其结构中含有一手性中心硫原子，临床现在以消旋体形式给药。前期对泮托拉唑代谢和动力学的研究表明，泮托拉唑经肝药酶进行广泛代谢，代谢途径包括亚砜氧化为砜或还原为硫醚、O-去甲基化、芳香环羟基化和形成的Ⅰ相代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，其代谢具有遗传多态性，在快代谢型人群中，血清中左旋泮托拉唑的浓度比其对映体的浓度略高，而在慢代谢型人群中，血清中右旋泮托拉唑的浓度明显高于左旋体的浓度，右旋泮托拉唑的药时曲线下面积是其对映体的2.7-3.8倍。因此进一步深入研究泮托拉唑的代谢、立体选择性药物动力学及其产生的机理，为全面了解泮托拉唑对映体的吸收、分布、代谢和排泄，指导泮托拉唑单一光学活性药物的研究开发具有重要意义。 本文的主要目的是分离并鉴定泮托拉唑的代谢产物，系统研究泮托拉唑在微生物模型中和哺乳动物体内的代谢：建立同时测定泮托拉唑对映体和其代谢产物含量的多种方法，研究泮托拉唑立体选择性药物动力学，阐明其产生的机理，研究左旋泮托拉唑临床前药物动力学，为手性药物的研究开发提供依据和新思路。 一、泮托拉唑代谢产物的制备和质谱研究 分离纯化泮托拉唑的短刺小克银汉霉转化液样品和大鼠多剂量灌胃给子泮托拉唑后收集的尿液样品中的泮托拉唑代谢产物，并通过核磁共振光谱和电喷雾离子化质谱确定其结构，共分离纯化并鉴定了15种代谢产物，分别为8种Ⅰ相代谢产物、4种葡萄糖醛酸结合物、2种N-乙酰半胱氨酸结合物和1种葡萄糖结合物，为泮托拉唑代谢和立体选择性药物动力学研究提供对照品。采用液相色谱-多级质谱联用法对泮托拉唑及其代谢产物进行多级质谱分析，总结其质谱特点为：Ⅱ相代谢产物（葡萄糖醛酸结合物、葡萄糖结合物和N-乙酰半胱氨酸结合物）在进行二级全扫描分析时，首先丢失结合基团而得相应的母核部分；如果化合物为砜类衍生物时，进行二级全扫描分析时，首先会得到脱64 Da（SO2）的特征碎片离子；当化合物为亚砜类化合物时，其二级全扫描质谱图中基本就只有1个特征离子，为由C2-S键断裂生成吡啶部分的碎片离子；若化合物为硫醚时，其二级全扫描质谱图中则有丢失33（·SH）和34 Da（H2S）的两特征碎片离子；另外还可能有分别丢失20（HF）、40（2×HF）和68 Da（HOCHF2）、由C2-S键和C7-S键断裂而形成的碎片离子。 二、泮托拉唑在微生物模型中和哺乳动物体内的代谢 采用液相色谱-质谱联用法，综合分析代谢产物的准分子离子、多级碎片离子
论文目录:
摘要
Abstract
缩略语说明
第一章 绪论
1.1 手性药物的研究概况
1.1.1 手性药物研究的意义与展望
1.1.2 手性药物的生物活性研究
1.1.3 手性药物的立体选择性药物动力学
1.2 质子泵抑制剂的研究和发展概况
1.2.1 质子泵抑制剂的发展
1.2.2 质子泵抑制剂的药物动力学
1.2.3 泮托拉唑的研究概况
1.3 研究目的及方案
第二章 泮托拉唑代谢产物的分离与结构鉴定
2.1 泮托拉唑微生物转化液代谢产物的分离纯化
2.1.1 菌株筛选实验和转化条件优化
2.1.2 样品分析方法
2.1.3 菌株筛选和转化条件优化结果
2.1.4 制备规模转化
2.1.5 泮托拉唑微生物转化液中代谢产物的分离纯化流程
2.2 大鼠尿液样品中代谢产物的分离纯化
2.2.1 大鼠尿液样品的采集
2.2.2 大鼠尿液样品中代谢产物的分离纯化流程
2.3 泮托拉唑代谢产物的结构鉴定
2.3.1 泮托拉唑及其代谢产物的编号、名称和结构
2.3.2 代谢产物的结构鉴定
2.4 讨论
2.4.1 泮托拉唑及其代谢产物的 ESI质谱
2.4.2 泮托拉唑及其代谢产物的核磁共振光谱解析
2.4.3 泮托拉唑代谢
第三章 泮托拉唑代谢研究
3.1 样品分析方法
3.2 泮托拉唑在微生物模型中代谢产物的鉴定
3.2.1 微生物模型转化样品
3.2.2 微生物模型中的代谢产物的结构鉴定
3.2.3 泮托拉唑在微生物模型中的代谢途径
3.3 泮托拉唑在大鼠体内代谢产物的鉴定
3.3.1 生物样品
3.3.2 大鼠体内代谢产物的结构鉴定
3.3.3 泮托拉唑在大鼠体内的代谢途径
3.4 泮托拉唑在比格犬体内代谢产物的鉴定
3.4.1 生物样品
3.4.2 比格犬体内代谢产物的结构鉴定和代谢途径
3.5 泮托拉唑在人体内代谢产物的鉴定
3.5.1 生物样品
3.5.2 人体内代谢产物的结构鉴定和代谢途径
3.6 讨论
3.6.1 泮托拉唑在微生物模型与哺乳动物体内的代谢途径比较
3.6.2 谷肤甘肽结合代谢
第四章 泮托拉唑立体选择性药物动力学研究
4.1 对映体的手性分离及泮托拉唑对映体的含量测定
4.1.1 对映体的手性分离
4.1.1.1 泮托拉唑对映体的手性分离
4.1.1.2 其他5种化合物的手性分离
4.1.2 大鼠血浆中泮托拉唑对映体及其代谢物含量的同时测定
4.1.2.1 分析方法确证
4.2 泮托拉唑对映体体内构型转化研究
4.2.1 分析方法
4.2.2 试验设计
4.2.3 右旋泮托拉唑人体内构型转化
4.2.4 泮托拉唑对映体大鼠和犬体内构型转化
4.3 泮托拉唑在大鼠体内的立体选择性药物动力学
4.3.1 泮托拉唑对映体大鼠吸收试验
4.3.1.1 试验设计
4.3.1.2 分析方法
4.3.1.3 数据处理
4.3.1.4 泮托拉唑及代谢物泮托拉唑砜和泮托拉唑硫醚的药物动力学
4.3.1.5 泮托拉唑立体选择性药物动力学
4.3.2 泮托拉唑对映体大鼠组织分布试验
4.3.2.1 LC/MS/MS含量测定法
4.3.2.2 泮托拉唑对映体大鼠组织分布
4.4 讨论
4.4.1 手性药物的分离分析技术
4.4.2 泮托拉唑对映体体内的构型转化
第五章 泮托拉唑立体选择性药物动力学机理的探讨
5.1 大鼠在体小肠吸收试验
5.1.1 试验设计
5.1.2 分析方法
5.1.3 大鼠在体小肠吸收试验结果
5.2 大鼠血浆蛋白结合试验
5.3 大鼠肝微粒体代谢试验
5.3.1 LC/MS/MS含量测定法
5.3.2 大鼠肝微粒体的制备和孵化试验
5.3.3 实验结果
5.4 讨论
5.4.1 泮托拉唑立体选择性药物动力学
第六章 左旋泮托拉唑钠临床前药物动力学研究
6.1 左旋泮托拉唑钠在比格大和大鼠体内的吸收试验
6.1.1 给药与样品采集
6.1.2 血浆样品的测定
6.1.3 比格犬体内吸收试验
6.1.4 大鼠体内吸收试验
6.2 左旋泮托拉唑钠大鼠组织分布试验
6.2.1 给药与样品采集
6.2.2 组织样品的测定
6.2.3 大鼠组织分布试验
6.3 讨论
第七章 实验部分
7.1 药品和试剂
7.2 仪器与设备
7.3 实验动物
7.4 微生物转化实验
7.4.1 实验菌株
7.4.2 培养基
7.5 泮托拉唑体内代谢实验
7.5.1 大鼠尿、粪和胆汁样品的采集
7.5.2 犬尿样的采集
7.5.3 健康受试者尿样的采集
7.6 泮托拉唑对映体构型转化实验
7.6.1 右旋泮托拉唑人体内构型转化
7.6.2 泮托拉唑对映体大鼠和犬体内构型转化
7.7 泮托拉唑大鼠体内立体选择性药物动力学
7.7.1 大鼠体内吸收实验
7.7.2 大鼠体内组织分布实验
7.8 大鼠肝微粒体代谢试验
7.8.1 肝微粒体蛋白浓度及 CYP450含量测定
7.8.2 大鼠肝微粒体代实验结果
7.9 左旋泮托拉唑钠临床前药物动力学研究
7.9.1 犬体内吸收实验
7.9.2 大鼠体内吸收实验
7.9.3 大鼠组织分布实验
7.10 溶液配制
7.10.1 泮托拉唑及其主要代谢产物标准溶液配制
7.10.2 内标溶液的配制
7.10.3 肝微粒体实验所需溶液的配制
7.10.4 其他溶液的配制
第八章 结论
参考文献
附图
致谢
作者简历
发布时间: 2006-08-17
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