论文摘要
罗库溴铵和维库溴铵是新型单季铵类固醇中时效肌松药,也称神经肌肉阻断剂,作为麻醉辅助用药,用于麻醉时的气管插管和手术中的肌肉松弛,具有起效快,持续时间短,无蓄积作用,不产生心动过速和血压变化,无组胺释放等特点。罗库溴铵是起效最快的非去极化肌松药,该药是目前国际上应有最广泛的肌松药,国内暂无合成方法研究报道,原料药属于3类新药,因此具有很好的研究和开发前景。维库溴铵是目前最安全有效的非去极化肌松药。本文对罗库溴铵和维库溴铵的全合成工艺进行了研究,在研究并改进了罗库溴铵的两个关键中间体5α-雄甾- 2 -烯- 17 -酮和2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）- 3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷的合成路线的基础上,优化了罗库溴铵的合成过程。在文献基础上,对维库溴铵中间体的合成工艺进行了改进和优化。采用新工艺合成了关键中间体5α-雄甾- 2 -烯- 17 -酮。以表雄酮为起始原料,经磺酰化,消除得到5α-雄甾- 2 -烯- 17 -酮,两步总收率为78%,文献收率39%。此路线反应时间缩短,易于后处理和质量控制,可降低生产成本,产率有较大提高。改进了2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）- 3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷的合成。合成过程中将2α,3α-环氧-17-酮-16β-（1-吡咯烷基）-5α-雄甾烷先用吗啉进行开环反应,再用硼氢化钠还原,还原产物直接经水洗干燥,重结晶,制得2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）- 3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷,两步产率达到60%。最后完成了罗库溴铵的合成。2β-（4-吗啉基）-16β-（1-吡咯烷基）- 3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷经乙酰氯乙酰化、烯丙基溴季铵化得罗库溴铵。本文采用乙腈代替文献中的二氯甲烷为溶剂,采用重结晶方法制得罗库溴铵,避免了柱层析纯化,使收率由文献的68%提高到88%,罗库溴铵的总收率为13.4%。[α]D=+29.5 （c=1 HCl）,产物及各步中间体结构经1H NMR谱和MS谱确证,罗库溴铵的HPLC纯度达到99.08%,所测数据符合欧洲药典5.4标准。另外,优化了维库溴铵中间体的合成工艺,收率达到16%,文献收率6.8%。该中间体再经溴甲烷季铵化,即可制得维库溴铵,目前该步工作正在进行中。产物及各步中间体结构经1H NMR谱和MS谱确证。