论文摘要
研究背景:阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.OSAHS）是一种睡眠期呼吸疾病,人群发病率高达3%～4%,对健康和生命危害极大。目前已证实OSAHS是多种全身疾患的独立危险因素,其中以对心血管系统损害最为明显,在努力控制体重及戒烟情况下,OSAHS患者心肌梗死的发生率仍是正常人的4倍,高血压的发生率是普通人的2倍,冠心病的发生率是普通人的3倍,OSAHS也可导致心力衰竭、心律失常、心绞痛和夜间猝死,因此早期发现及预防OSAHS的心血管并发症就显得极为重要,但目前由于缺乏有效的早期诊断方法,往往使患者在出现临床症状时才能得到关注和治疗,错过了最佳的治疗时机,遗留终生不愈的并发症,给患者个人、家庭及社会带来沉重的医疗负担。鉴于目前尚未见到有关可早期发现并诊断OSAHS患者心血管并发症的临床方法及手段,我们尝试在器官水平、分子水平及基因水平三个不同的层面进行研究,以期获得有利于临床的诊断方法及治疗手段。目的:（1）通过核素心血池扫描,在OSAHS患者出现心血管并发症临床表现之前发现其可能发生该并发症的隐患,以便及早干预,减少恶性心血管事件的发生。（2）通过检测血清中相关因子的浓度,发现适用于早期预测OSAHS患者心血管并发症的因子,探讨炎症反应在OSAHS患者心血管并发症发生、发展中的作用,为临床诊断该种并发症提供简易的方法,寻找治疗OSAHS患者心血管并发症可能有效的方法。（3）鉴于OSAHS的明显家族聚集性,试验针对与心血管疾病密切相关的β1肾上腺素受体基因多态性进行研究,探讨OSAHS引起心血管并发症的遗传易感因素,为在基因水平上治疗预防OSAHS的心血管并发症提供一定的理论基础。方法:采用病例对照研究方法,对OSAHS患者和正常对照组进行下列研究。（1）对46例（分为轻、中、重三组）无心血管并发症临床表现的OSAHS患者及正常对照17例进行核素心血池扫描及多巴酚丁胺负荷试验,检测受试者的心功能及心肌各部位的供血状况,评价心脏冠状动脉的储备功能。（2）用ELISA法对56例OSAHS患者、15例正常对照、10例单纯鼾症者患者分别进行致炎因子白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-18（IL-18）及抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）以及与心血管疾病密切相关的因子:可溶性CD40偶联体（sCD40L）、胰岛素样生长因子-2（IGF-2）血清浓度的检测,并将其血清浓度与病情严重程度进行相关性分析。（3）对确诊的OSAHS患者192例和正常对照组96例进行β1—肾上腺受体Arg389Gly位点基因多态性研究,了解该位点基因多态性与OSAHS患者发生心血管并发症的关系,对所得基因型和等位基因的频率进行相关性分析,推测OSAHS患者发生心血管并发症可能的分子生物学机制,并对不同基因型患者的临床特征的异质性进行探讨,观察不同基因型的OSAHS患者的心功能改变及心肌供血状况的不同,探讨基因型与心血管事件发生的相关性。结果:（1）心血池扫描结果发现,重度OSAHS组在药物负荷前即静息状态时除rEF2-4与其它各组比较无显著差异外,其它所有反映心功能的指标均与其它组比较有明显差异（P＜0.05）,提示在在正常情况下重度OSAHS患者已存在有心功能的异常,既便是在临床上未发现有心血管疾病的体征。多巴酚丁胺药物负荷后,在OSAHS各组反映心室收缩功能的LVEF、PER及反映心室舒张功能的PFR、1/3FF均有所降低（P＜0.0001）,同时反映心肌供血的指标rEF也有明显改变,其中以心尖、小部分下壁（rEF3）和前间壁（rEF4）的下降最为明显（P＜0.0001）,相关分析提示其变化随着OSAHS病情的加重而明显。（2）在OSAHS患者血清中致炎因子白细胞介素-18（IL-18）的浓度较正常对照组明显增高,并与AHI及最长呼吸暂停时间（Tmax）呈正偏相关（r=4.873,r=1.863,P均＜0.0001）。而致炎因子IL-1β的血清浓度在OSAHS患者及正常对照组之间无显著差异（P＞0.05）,说明IL-1β在心血管并发症出现之前无明显变化。（3）抗炎因子IL-10的血清浓度在OSAHS患者中较正常对照组明显降低,并随病情的加重而降低,与AHI及Tmax呈负偏相关r=-0.906,r=-0.608,P均＜0.0001。（4）OSAHS患者血清中IGF-2的浓度明显增高,与对照组相比有显著差异,并发现IGF-2浓度与AHI有高度正偏相关性（r=0.261,P=0.016）,与SaO2min呈负偏相关r=-5.147,P＜0.001。（5）OSAHS患者血清中sCD40L浓度与对照组相比明显增高,相关性分析显示与AHI呈正偏相关（r=0.039,P=0.001）。（6）心脏β1—肾上腺受体Arg389Gly基因多态性研究发现CC基因型患者的SaO2min、Tmax及T＜90%与其它两和基因表型相比较有显著差异t=3.485,t=5.190,t=7.742,P均＜0.05,其心血管疾病的发生率（21.77±8.98）也高于其它两种基因型的发生率(发生率分别为14.04±8.16及13.85±8.05,t值分别为2.863及4.361,P均＜0.05。同时CC型基因组与LVEF、PER下降相关（r=0.254,r=0.218,P＜0.05）,与多巴酚丁胺负荷后1/3FF的下降（r=0.294,P＜0.01）以及rEF3-4的下降也有明确相关性（r=0.744,r=0.500,P＜0.01）。结论和意义:（1）在无心血管并发症临床表现的OSAHS患者经心血池扫描及多巴酚丁胺负荷试验可发现心室功能的异常及心肌局部的供血不足,提示临床上无心血管并发症出现时OSAHS患者已存在有心室功能及心脏冠脉储备功能的降低及心肌局部缺血的表现。（2）IL-18作为致炎因子在心血管损伤早期即出现微血管病变、心肌局部供血不足时已明显升高,且与AHI高并相关,提示IL-18在OSAHS患者心血管并发症的发生及发展过程中对血管损伤起重要作用。而抗炎因子IL-10在重度OSAHS患者中明显降低,不能起到对心血管的保护作用。因此在OSAHS患者心血管并发症发生和发展过程中,致炎因子与抗炎因子的平衡失调可能是OSAHS患者易发生心血管并发症的机制之一。（3）肿瘤坏死因子超家族中的可溶性白细胞分化抗原40偶联体（sCD40L）做为炎症信号传递途径中重要的启动因子,作用贯穿于动脉粥样硬化形成、发展和演变的全过程,在动脉粥样硬化斑块失稳定导致急性冠脉综合征的发病环节中起重要作用。本研究发现其血清浓度在OSAHS患者中明显增高,并与病情严重程度相关,可能与OSAHS患者易出现动脉粥样硬化有关。（4）已研究证实胰岛素样生长因子-2（IGF-2）与高血压的形成有密切关系,而本研究发现在OSAHS患者中IGF-2的血清浓度也明显升高,与AHI及最低血氧饱和度相关,推测OSAHS患者中IGF-2的升高可能是其易高血压的预测因子。（5）心脏β1—肾上腺受体Arg389Gly基因多态性研究提示CC基因型可能是OSAHS患者出现各种心血管并发症的易患基因基础之一,该种基因型与OSAHS患者的心功能改变及心肌供血不足的发生有一定的关联。