论文摘要
目的:重症急性胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis, SAP）发病急骤,病情危重,患者往往死于继发的感染和脏器功能衰竭。近年来研究认为:肠道是导致多脏器功能衰竭的中心器官和始动器官。对SAP时肠屏障损伤机制及干预的研究已成为目前热点之一。己酮可可碱（pentoxifylline, PTX）是黄嘌呤衍生物,具有类似可可碱、咖啡因和茶碱的特性。加贝酯（Gabexate Mesilate, GM）是一种人工合成的化学合成药,属非肽类的蛋白酶抑制剂。目前GM主要用于急性水肿型胰腺炎的治疗;PTX虽已有报道用于慢性胰腺炎,但用于SAP的治疗尚无报道。因此本实验采取经胰胆管逆行注射5%牛磺胆酸钠制成大鼠SAP合并肠屏障损伤模型。观察、测定肠粘膜厚度、绒毛高度、肠粘膜微循环改变;测定血清淀粉酶（AMY）、脂肪酶（LIP）,血浆内毒素（LPS）含量、血栓素B2（TXB2）、6酮前列腺素（6-keto-PGF1α）的变化及PTX、GM的干预对肠屏障的影响。旨在揭示肠屏障损伤机制,并发掘有效的药物干预,为指导临床治疗提供实验依据。方法:健康SD大鼠160只,体重330±30g,随机分成20组,每组8只,包括:假手术2、6、12、24小时（SO 2h、12h、18h、24h）组;SAP 2、6、12、24小时（SAP 2 h、6h、12 h、24h）组;己酮可可碱治疗2、6、12、24小时（PTX2h、6h、12h、24h）组;加贝酯治疗2、6、12、24小时（GM2h、6h、12h、24h）组;己酮可可碱+加贝酯治疗2、6、12、24小时（P+G2h、6h、12h、24h）组。采用经胰胆管逆行注射5%牛磺胆酸钠制备大鼠SAP合并肠屏障损伤模型,并建立经颈内静脉给药途径,各治疗组按时间及体重给药。按设定时点进行胰腺、肠组织大体观察,测量腹水量,观察肠粘膜微循环,留取血液及组织标本。测定胰腺病理评分、肠粘膜厚度、绒毛高度。检测血清AMY、LIP;血浆6-keto-PGF1α、TXB2和LPS。结果:1 SAP组大鼠与SO组相比,有大量的腹水;胰腺存在明显充血水肿,片状出血及黑色坏死,散在皂化斑。各时点组回肠肠壁失去光泽、增厚、充血水肿,并存在不同程度肠粘膜糜烂及肠腔内淤血。肠周围散在皂化斑。血清AMY、LIP水平明显升高（P<0.01）;胰腺病理评分明显增高（P<0.01）;肠粘膜绒毛高度、粘膜厚度明显降低（P<0.01）,血浆内毒素水平明显增加（P<0.01）。2 SAP各时点组与SO相应时点组比,肠粘膜微血管管径减小、血流速度减慢,但SAP6h较SAP2h有血管管径增加和血流速度的加快（P<0.05）;TXB2、6-keto-PGF1α及两者的比值随时间延长而增大（P<0.05,或P<0.01）。3 PTX、GM及P+G各时点组与SAP相应时点组比,胰腺充血、水肿、出血及坏死明显减轻,皂化斑亦明显减少;回肠充血、水肿、出血明显减轻。血AMY、LIP、LPS水平明显降低（P<0.01）,肠绒毛高度、粘膜厚度明显增加（P<0.01）;肠粘膜微血管管径增加、血流速度加快（P<0.01）,TXB2、6-keto-PGF1α及两者的比值减小（P<0.05或P<0.01）。4 P+G各时点组与PTX、GM相应时点组比,AMY、LIP、LPS水平明显降低（P<0.05或P<0.01）,肠绒毛高度、粘膜厚度明显增加（P<0.05或P<0.01）;肠粘膜微血管管径增加、血流速度加快（P<0.05或P<0.01）,TXB2、6-keto-PGF1α及两者的比值减小（P<0.05或P<0.01）。结论:1大鼠胰胆管逆行注射5%牛磺胆酸钠,可成功制备SAP合并肠屏障损伤模型,此实验方法稳定,重复性好。2 SAP时,肠粘膜发生损伤性病理改变,血浆内毒素水平明显增高,且随时间延长而加重,说明SAP时存在肠屏障损伤。3 SAP时,肠粘膜微循环发生障碍,程度越重,肠粘膜损伤越重,血浆LPS水平越高,说明微循环障碍导致了肠屏障的损伤。4 SAP时,血浆TXB2、TXB2/6-keto-PGF1α比值升高,肠粘膜微循环障碍加重,肠粘膜病理改变加重,血浆LPS水平升高,说明TXB2、6-keto-PGF1α是微循环发生改变的重要介质。5应用PTX、GM干预后,二者均能减轻SAP大鼠胰腺炎症反应,从而减轻其它脏器的影响,二者合用效果更明显。6应用PTX、GM干预后,TXB2、TXB2/6-keto-PGF1α比值降低,肠粘膜微循环障碍改善,肠粘膜病理改变减轻,血浆LPS水平下降,说明PTX、GM对肠屏障起到保护作用,两药联合应用效果更明显。