论文摘要
流行病资料表明高血压病患者大多出现胰岛素抵抗（Insulin Resistance,IR）,IR时高血压病发病率显著增加,IR被认为是高血压病发生和发展的重要病理学环节。目前高血压一线治疗药物中利尿剂和β受体拮抗剂不利于甚至加重胰岛素抵抗,被认为是此两类药物治疗高血压病并非理想的主要原因。目前临床广泛使用的长效钙通道拮抗剂对IR也无明确的改善效应,它们在高血压药物治疗中的地位也颇有争议。因此,能否干扰胰岛素抵抗已成为评价高血压药物发展前景的重要技术指标。ATP敏感性钾通道开放剂有无改善胰岛素抵抗的作用尚无文献报道。血管内皮细胞功能紊乱在高血压发生和发展过程中起重要作用。另一方面,内皮细胞也是胰岛素作用的靶细胞,在生理状态下,胰岛素可刺激内皮细胞释放一氧化氮,导致毛细血管舒张,引起血流增加,进而促进胰岛素靶组织（如骨骼肌）对葡萄糖的消耗利用;在胰岛素抵抗的病理状态下,胰岛素介导的内皮细胞依赖性血管舒张功能受损,无法将葡萄糖和胰岛素充分的输送到周围组织中,使糖耐量和胰岛素的生物效应进一步降低,IR程度进一步加重。胰岛素抵抗与内皮细胞功能紊乱相互促进,对机体代谢及循环系统产生恶性循环。埃他卡林为新结构类型的ATP敏感性钾通道开放剂,临床试验表明其抗高血压作用持久、平稳。其激活KATP的作用具有亚型选择性,对SUR2B/Kir6.1激活作用最强,强于对SUR2A/Kir6.1的激活作用,对SUR1/Kir6.2无激活作用。血管内皮细胞主要表达SUR2B/Kir6.1,作为抗高血压药物埃他卡林显著的特征是具有内皮细胞保护作用。本室前期工作在自发性高血压大鼠模型上发现埃他卡林在有效降低血压的同时,可阻止胰岛素抵抗的形成。本文在前期工作基础上,在高果糖饮食诱导胰岛素抵抗模型上,评价埃他卡林对血压、胰岛素敏感性以及内皮功能紊乱的影响,并分析其内皮细胞作用的分子机理。为埃他卡林应用于临床治疗高血压合并胰岛素抵抗提供实验依据。一、ATP敏感性钾通道开放剂埃他卡林对胰岛素抵抗的干预作用及其内皮细胞保护作用机理的研究1.降低高血压、改善胰岛素抵抗、降低空腹血糖和空腹胰岛素水平6周龄SD大鼠喂养高果糖饲料8周,代谢特征表现为血压升高,空腹血糖升高,高胰岛素血症,高甘油三酯血症,胰岛素抵抗;在实验后4周灌胃给予IPT1,3,9 mg/kg/day治疗可剂量依赖性降低模型升高的收缩压,改善胰岛素敏感性;降低空腹血糖和空腹胰岛素水平;而实验后4周灌胃给予正常SD大鼠IPT 9 mg/kg/day,对收缩压、心率、胰岛素敏感性、空腹血糖、空腹胰岛素水平均无影响,提示IPT可改善胰岛素抵抗病理状态下血压,胰岛素敏感性,空腹血糖和空腹胰岛素水平。2.改善胰岛素抵抗时血管内皮功能紊乱2.1改善乙酰胆碱（ACh）诱导的血管舒张反应高果糖饮食能显著降低ACh诱导的血管舒张反应,损伤血管内皮细胞;而IPT治疗后能明显改善ACh诱导的血管舒张反应,减轻血管内皮细胞损伤。2.2升高NO和6-Keto-PGF1α含量,降低ET-1含量高果糖饮食能明显升高血浆中ET-1和AngⅡ水平,降低血清NO和血浆6-Keto-PGF1α的水平;同时高果糖饮食能上调主动脉ET-1 mRNA的表达,下调eNOS mRNA的表达;而给予IPT 3 mg/kg/day 4周降低血浆中ET-1水平,增加血清NO和血浆6-Keto-PGF1α水平,对AngⅡ水平无明显影响,并能抑制主动脉ET-1 mRNA表达的上调,增加eNOS mRNA的表达。2.3升高脂联素（adiponectin）水平高果糖饮食能降低血清adiponectin的水平;而给予IPT 3 mg/kg/day 4周可升高血清adiponectin水平。提示IPT改善胰岛素敏感性作用与血清中adiponectin水平升高密切相关。2.4减轻肝、脂肪组织病理损伤高果糖模型组局灶性的肝细胞肿胀、脂肪变性,肝窦淤血;经IPT 3 mg/kg/day治疗后局灶性肝细胞轻度肿胀,脂肪变性,肝窦轻度淤血;高果糖模型组的脂肪间质炎细胞增多,经IPT 3 mg/kg/day治疗后,脂肪间质炎细胞减少;比目鱼肌HE结果未发现病理学形态异常。二、在胰岛素抵抗的细胞模型上,埃他卡林对内皮细胞功能紊乱的保护作用1.促进NO和NOS的释放以及增加eNOS蛋白表达IPT在10-7～10-5mol/L浓度范围内可剂量依赖性升高胰岛素抵抗细胞模型内皮细胞培养液中NO含量、NOS含量以及促进eNOS蛋白表达;KATP拮抗剂格列苯脲可阻断IPT升高模型NO的作用,提示其机制可能是通过激活内皮细胞KATP发挥保护效应的。2.抑制ET-1的释放、促进6-Keto-PGF1α的释放IPT在10-710-5mol/L浓度范围内可剂量依赖性降低胰岛素抵抗细胞模型内皮细胞培养液中ET-1含量。IPT在10-5mol/L浓度下升高胰岛素抵抗细胞模型内皮细胞培养液中6-Keto-PGF1α含量,而对模型升高的PAI-1无影响。3.抑制单核-内皮细胞粘附IPT在10-710-5mol/L浓度范围内可剂量依赖性抑制胰岛素抵抗细胞模型U937单核细胞对内皮细胞的粘附作用。三、IPT对胰岛素代谢效应细胞葡萄糖消耗的影响培养的肝细胞（HepG2细胞）、骨骼肌细胞（L6细胞）和脂肪细胞（3T3-L1细胞）与IPT 10-810-5mol/L作用24 h,采用葡萄糖氧化酶法检测IPT对胰岛素代谢效应细胞的葡萄糖消耗的影响。结果发现埃他卡林在10-810-5剂量范围内对胰岛素代谢效应细胞（HepG2肝细胞、L6骨骼肌细胞、3T3-L1脂肪细胞）葡萄糖消耗均无直接影响,提示其改善胰岛素抵抗的作用途径不同于罗格列酮类药物。四、新型ATP敏感性钾通道SUR2B/Kir6.1亚型选择性开放剂纳他卡林对胰岛素抵抗的干预作用及机理的分析血管内皮细胞KATP主要为SUR2B/Kir6.1亚型,采用SUR2B/Kir6.1亚型选择性开放剂纳他卡林进一步观察激活该亚型对胰岛素抵抗的影响,结果发现:1.降低高血压、改善胰岛素抵抗、降低空腹血糖和空腹胰岛素水平6周龄SD大鼠喂养高果糖饲料8周,后4周灌胃给予纳他卡林3 mg/kg/day治疗可降低收缩压,改善胰岛素敏感性;降低空腹血糖和空腹胰岛素水平;提示纳他卡林3 mg/kg/day可改善胰岛素抵抗病理状态下血压,胰岛素敏感性,空腹血糖和空腹胰岛素水平。2.改善胰岛素抵抗时血管内皮功能紊乱灌胃给予纳他卡林3 mg/kg/day 4周可降低高果糖饮食诱导胰岛素抵抗时血浆中ET-1水平,增加血清NO和血浆6-Keto-PGF1α水平,增加血清adiponectin水平,对AngⅡ水平无明显影响。综上所述,本研究结论如下:1.在高果糖饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠模型上,口服埃他卡林可改善胰岛素抵抗,降低空腹血糖水平和空腹胰岛素水平;降低高血压;改善内皮细胞功能紊乱。2.在胰岛素抵抗的大鼠整体模型和内皮细胞模型上,埃他卡林可改善内皮细胞功能紊乱,改善内皮细胞依赖性血管舒张反应,改善NO/ET-1释放失调,增加eNOS蛋白表达和NOS分泌,促进PGI2释放,减少单核细胞向内皮细胞的粘附作用;其促进NO释放的作用可被ATP敏感性钾通道拮抗剂格列苯脲所拮抗,其机制可能是通过激活内皮细胞KATP发挥保护效应。3.血管内皮细胞KATP主要为SUR2B/Kir6.1亚型,采用SUR2B/Kir6.1亚型选择性开放剂纳他卡林进一步研究了激活该亚型对胰岛素抵抗的影响,结果表明纳他卡林对胰岛素抵抗的作用与埃他卡林的作用相似,可改善高果糖饮食诱导的大鼠胰岛素抵抗,可降低高血压,改善内皮细胞功能紊乱,增加NO释放,减少ET-1释放,促进PGI2释放,增加脂联素水平。4.血管内皮细胞功能紊乱在胰岛素抵抗的形成过程中发挥重要作用,埃他卡林和纳他卡林可激活血管内皮细胞KATP亚型SUR2B/Kir6.1,促进内皮细胞NO和PGI2释放,抑制ET-1的释放,改善内皮细胞功能紊乱,这可能与其改善胰岛素抵抗相关。埃他卡林对RAS系统无影响,其改善胰岛素抵抗的作用途径不同于干扰RAS系统的ACEI类药物。埃他卡林对胰岛素代谢效应细胞包括肝脏细胞、脂肪细胞、和骨骼肌细胞的葡萄糖消耗无直接影响,其改善胰岛素抵抗的作用途径也不同于罗格列酮类药物。
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