青蒿素类抗疟药代谢动力学研究

论文摘要

青蒿素及其衍生物是含过氧基团的非生物碱倍半萜内酯,由于结构中没有特征的光谱特性,所以早期对该类药物代谢及药动学的研究在一定程度上受到分析方法的限制,因而至今对其代谢机理、药动学性质、作用靶点的认识尚不完全清晰,需要对其进行更深入地研究。本论文采用液相色谱串联质谱方法,考察了青蒿素及其衍生物的活性代谢物双氢青蒿素单剂量和连续5天口服给药后大鼠体内药物动力学特征,通过比较其动力学参数,得出青蒿素类抗疟药的时间依赖性特征;采用肝微粒体法考察了青蒿素、双氢青蒿素对大鼠肝微粒体酶的诱导作用,初步得出青蒿素类抗疟药具有自身诱导代谢特征。一、青蒿素在大鼠体内药物动力学研究采用液相色谱串联质谱法,建立青蒿素在大鼠血浆中的定量分析方法,并通过该分析方法考察青蒿素单剂量和连续5天口服给药后大鼠体内药物动力学特征。用电喷雾离子化源,以多反应监测（MRM）方式进行正离子检测。用于定量分析的离子反应分别为m/z 300.4-209.4（青蒿素）和m/z 316.4-163.4（内标,蒿甲醚）。该方法的线性范围为1.0～200.0 ng·ml-1,浓度定量下限为1.0 ng·ml-1。通过所得血药浓度-时间曲线,计算主要药动学参数,单剂量及连续给药5天后的Tmax（h）均为1.20±0.274,Cmax(ng·ml-1)分别为84.24±21.25、18.03±10.21,t1/2（h）分别为1.01±0.123、1.08±0.124,AUC0-t(h·ng·ml-1)分别为125.68±36.92、39.62±20.12。该方法灵敏度高,操作简便,生物样品用量小,适用于青蒿素药物动力学研究。二、双氢青蒿素在大鼠体内药物动力学研究采用液相色谱串联质谱法,建立β-双氢青蒿素在大鼠血浆中的定量分析方法,并通过该分析方法考察β-双氢青蒿素单剂量和连续5天口服给药后大鼠体内药物动力学特征。用电喷雾离子化源,以多反应监测（MRM）方式进行正离子检测。用于定量分析的离子反应分别为m/z 267.4-163.4（β-双氢青蒿素）和m/z 300.4-209.4（内标,青蒿素）。该方法的线性范围为0.2～100.0 ng·ml-1,浓度定量下限为0.2 ng·ml-1。通过所得血药浓度-时间曲线,计算主要药动学参数,单剂量及连续给药5天后的Tmax（h）分别为0.75±0.25、0.83±0.29,Cmax(ng·ml-1)分别为140.56±24.30、13.215±1.211,t1/2（h）分别为0.42±0.25、0.52±0.33,AUC0-t(h·ng·ml-1)分别为146.83±30.86、10.80±3.664。该方法灵敏度高,生物样品用量小,适用于β-双氢青蒿素的药物动力学研究。三、青蒿素类抗疟药对大鼠肝微粒体酶诱导的初步研究采用超速离心法制备肝微粒体,并初步考察青蒿素、双氢青蒿素对大鼠肝微粒体酶的诱导作用。用紫外可见分光光度法测定肝微粒体蛋白浓度及细胞色素P450含量。青蒿素、双氢青蒿素诱导的大鼠细胞色素P450含量分别从对照组的0.81±0.07 nmol·mg-1上升到1.40±0.01nmol·mg-1、1.43±0.02 nmol·mg-1,证明了青蒿素、双氢青蒿素对大鼠肝微粒体酶有一定的诱导作用。用高效液相色谱-柱后衍生化法测定对照组与青蒿素、双氢青蒿素诱导肝微粒体孵化体系中的青蒿素、双氢青蒿素浓度,初步得出青蒿素类抗疟药具有自身诱导代谢特征。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章 青蒿素在大鼠体内药物动力学研究
• 1.1 材料与方法
• 1.2 结果
• 1.3 讨论
• 第二章 双氢青蒿素在大鼠体内药物动力学研究
• 2.1 材料与方法
• 2.2 结果
• 2.3 讨论
• 第三章 青蒿素类抗疟药对大鼠肝微粒体酶诱导的初步研究
• 3.1 材料与方法
• 3.2 结果
• 3.3 讨论
• 第四章 总结
• 参考文献
• 个人简介
• 致谢