论文摘要
目的通过建立右心房高速起搏（500次/min）2周的慢性房颤犬模型,观察慢性心房重构（电重构及结构重构）现象并探讨其发生机制,以及给予依那普利、依贝沙坦和血管紧张素-（1-7）[Ang-（1-7）]的不同干预措施对心房重构的影响,为房颤的治疗提供进一步的理论基础和实验依据。方法30只健康成年杂种犬随机分为5组,分别为对照组（假手术组）、起搏组、血管紧张素转换酶抑制剂组（起搏+依那普利）、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂组（起搏+依贝沙坦）和Angiotensin-（1-7）组[起搏+Ang-（1-7）],每组各6只犬。对照组安置起搏器（AOO）但不行起搏刺激,其余各组安置起搏器,给予500次/min的快速右心房起搏2周,制成慢性房颤实验模型。各组均给予相同饲料喂养,同时,各药物组给予相应的药物干预:将依那普利（2mg/kg/day）、依贝沙坦（60mg/kg/day）混于饲料中,并提前三天应用;Ang-（1-7）是以6μg/kg/h的速率由微量渗透泵注入左颈内静脉。实验时将6对双极记录电极分别缝于每只犬的高位左、右和低位左、右心房外膜以及左、右心耳,采用心脏程序期前刺激法（S1S2法,S1∶S2=8∶1）,分别测量基础起搏周长（BCL）为300ms、250ms、200ms时的心房有效不应期（AERP）、AERP频率适应性、AEBP离散度、房颤再诱发率及平均持续时间等电生理指标。取心房肌组织（右心房的游离壁）,用于做病理学检查的标本固定于10%中性福尔马林液中,制作组织切片,经HE及Masson染色后,光镜下观察心房肌细胞和组织结构的病理改变情况。用于分子生物学实验的标本低温保存,按照提取总RNA→逆转录（Reversetranscription,RT）→聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction,PCR）→产物分析→PCR测序的步骤统一进行基因表达的研究。结果1.整体电生理:起搏组的AERP在各个BCL时较对照组和各药物组均明显缩短（P＜0.05或＜0.01）、AERP频率适应性不良、AERP离散度增大（均P＜0.05）、AF再诱发率增高（P＜0.01或＜0.001）且AF平均持续时间较3组药物组均有显著延长（P＜0.05或＜0.01）;ACEI组在较长BCL时,较对照组的AERP缩短（P＜0.05）、AF诱发率增高（P＜0.01）,在短BCL时无明显差异（P＞0.05）,其AERP频率适应性良好、离散度无增大（P＞0.05）,AF平均持续时间较起搏组缩短（P＜0.05或＜0.01）;ARB组和Ang-（1-7）组的AERP较其他3组在各BCL时均延长（P＜0.01）,二者的AERP频率适应性良好、离散度无增大（P＞0.05）,AF再诱发率无明显增高（P＞0.05）,AF平均持续时间较起搏组缩短（P＜0.05或＜0.01）。2.病理学:对照组、ARB组和Ang-（1-7）组的细胞排列及组织结构规整,未见明显的间质纤维化。起搏组可见明显的间质纤维化以及脂肪组织浸润,细胞排列紊乱及组织结构被破坏。ACEI组的细胞排列及组织结构尚规整,仅见少量纤维化。3.分子生物学:起搏组的血管紧张素转换酶1（ACE1）、血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）、细胞外信号调节激酶（ERK）1及ERK2的表达较其他各组均明显增强（均P＜0.05）,PCR产物电泳图像亦显示其光密度增强。结论2周的快速心房起搏可导致犬实验模型心房重构（包括电重构及结构性重构）的发生。依那普利、依贝沙坦及Ang-（1-7）可通过降低ACE1、AT2R、ERK1/ERK2基因表达减轻心房纤维化从而阻止心房结构重构的发生。依那普利（2mg/kg/d x 14d）对电重构的抑制作用并不显著,而依贝沙坦（60mg/kg/dx14d）和Ang-（1-7）（6μg/kg/hx14d）均对慢性房颤心房电重构的发生具有显著的抑制作用。
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