α-细辛脑类似物的合成及其抗支气管哮喘活性研究

论文摘要

支气管哮喘是一种严重威胁公众健康的慢性疾病。其发病率逐年上升。它是一种气道的慢性变态反应性炎症。抗支气管哮喘的药物主要有糖皮质激素、β2肾上腺素受体兴奋剂、M受体阻滞剂、茶碱类、白三烯受体拮抗剂、免疫治疗剂等几大类，吸入疗法已成为支气管哮喘治疗中的主要给药方式。临床结果显示α-细辛脑具有抗乙酰胆碱，缓解支气管痉挛，扩张支气管平滑肌的功能，能有效缓解慢性支气管哮喘病人的症状，但其烯苯结构具有致突、致畸、致癌作用。故本论文利用生物电子等排原理对其结构进行修饰。本论文以α-细辛脑为母体结构，以芳香醛和芳香胺为原料，合成了20个具有schiff碱结构的细辛脑类似物，其中，化合物Xh12为未见文献报道的新化合物。本论文还探讨了schiff碱合成过程时的相关反应条件，考察了反应温度、反应时间、催化剂等因素对目标化合物的收率和稳定性的影响。并对所合成的目标化合物进行了元素分析、质谱、红外光谱、核磁氢谱分析等以确证其化学结构。并讨论了相关谱图与化合物结构之间的关系。以细辛脑和地塞米松为阳性对照，对目标化合物中的Xh01-Xh12进行了初步的药理活性测试，药理试验结果表明，Xh04、Xh09的药理活性与细辛脑相当，具有抗支气管哮喘的活性。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 支气管哮喘的概念及治疗
• 1.1.1 支气管哮喘的概念
• 1.1.2 支气管哮喘的病理生理研究
• 1.2 抗支气管哮喘药物的研究
• 1.2.1 糖皮质激素
• 2肾上腺素受体兴奋制（β₂-AG）'>1.2.2 β₂肾上腺素受体兴奋制（β₂-AG）
• 1.2.4 茶碱类
• 1.2.5 白三烯受体拮抗剂（LTs调节剂）
• 1.2.6 抗组胺药
• 1.2.7 免疫治疗剂
• 1.3 给药方式
• 第二章 立题依据和化合物设计
• 2.1 先导化合物的发现
• 2.1.1 由药物副作用发现先导化合物
• 2.1.2 通过药物代谢发现研究得到先导化合物
• 2.1.3 用活性内源性物质做先导化合物
• 2.1.4 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
• 2.2 先导化合物的优化方法
• 2.2.1 采用生物电子等排体进行替换
• 2.2.2 前药设计
• 2.2.3 软药设计
• 2.2.4 定量构效关系研究
• 2.3 药物分子设计
• 2.3.1 改善药物的吸收性能
• 2.3.2 延长药物的作用时间
• 2.3.3 增加药物对特定部位作用的选择性
• 2.3.4 降低药物的毒副作用
• 2.3.5 提高药物的稳定性
• 2.3.6 改善药物的溶解性能
• 2.3.7 消除不适宜的制剂性质
• 2.4 α-细辛脑的药理活性
• 2.4.1 α-细辛脑的药理
• 2.4.2 α-细辛脑的体内代谢
• 2.4.3 毒性研究
• 2.4.4 α-细辛脑的制剂类型和生产情况
• 2.5 目标化合物设计
• 第三章 目标化合物合成路线设计和讨论
• 3.1 Schiff碱的合成条件综述
• 3.1.1 溶剂的选择
• 3.1.2 催化剂的选择
• 3.1.3 反应温度和时间的选择
• 3.2 目标化合物合成条件探讨
• 第四章 实验部分
• 4.1 实验仪器
• 4.2 目标化合物的合成
• 第五章 目标化合物波谱分析
• 5.1 影响红外光谱波数的因素
• 5.1.1 电子效应
• 5.1.2 空间效应
• 5.2 Xh系列化合物的红外光谱分析
• 5.3 影响核磁化学位移的因素
• 5.3.1 诱导效应
• 5.3.2 共轭效应
• 5.3.4 氢键效应
• 5.3.5 溶剂效应
• 5.4 Xh系列化合物的NMR分析
• 5.4.1 共轭效应的影响
• 5.4.2 诱导效应的影响
• 第六章 药理实验结果及探讨
• 6.1 实验材料
• 6.2 实验方法与结果
• 6.2.1 豚鼠整体引喘实验
• 6.2.2 豚鼠离体气管平滑肌条收缩试验
• 6.3 药理实验结果
• 第七章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附录
• 攻读硕士学位发表论文