论文摘要
背景及目的:胃癌是我国常见的恶性肿瘤,严重威胁着人类的健康。研究发现肿瘤细胞对化疗药物的不敏感性与抵抗细胞凋亡的分子机制有关。紫杉醇是一种广谱抗肿瘤药物被用于人类肿瘤的治疗,它是一种作用微管的化疗药物,其作用机理是使细胞内微管结构形成稳定的复合物,使肿瘤细胞停滞于G2/M期,进而起到杀伤肿瘤的作用。此外有报道称:微管化疗药物治疗实体肿瘤中,通过破坏细胞骨架将BH3-only亚家族成员中Bim分子激活,活化的Bim分子从微管蛋白马达蛋白复合体中释放出来发挥杀伤肿瘤细胞的作用,因此抗微管化疗药物治疗实体瘤中Bim被认为发挥了重要的调节作用。课题的前期研究中发现,紫杉醇能通过诱导细胞凋亡杀伤胃腺癌细胞,且BH3-only亚家族成员中的Bim分子在此凋亡过程中出现表达上调以及移位。在前期研究的基础上,本实验中将Bim作为分子靶点,采用siRNA技术特异性“沉默”Bim基因的表达,探讨BH3-only亚家族成员在紫杉醇诱导胃腺癌细胞中的作用机制和Bim在紫杉醇诱导胃腺癌细胞凋亡中发挥的作用,进一步探索抗微管化疗药物紫杉醇诱导胃腺癌细胞凋亡的分子通路,这也将有助于阐明胃腺癌细胞对抗微管化疗药物抵抗的生物学基础,以寻找克服肿瘤细胞对凋亡抵抗的有效途径。方法:采用不同浓度的紫杉醇不同时间处理体外培养的SGC-7901、BGC-823胃腺癌细胞。PI单染流式细胞仪检测紫杉醇诱导的细胞凋亡水平;采用广谱caspase抑制剂Z-VAD-fmk和Western blot检测在紫杉醇诱导的胃腺癌细胞凋亡中是否依赖于caspases;JC-1染色检测线粒体膜电位在紫杉醇诱导的胃腺癌细胞凋亡中的变化;Western blot检测BH3-only亚家族成员在紫杉醇诱导胃腺癌细胞凋亡中的作用;siRNA技术沉默Bim基因的表达,Western blot检测Bim的“沉默”效率;采用PI单染流式细胞仪检测siRNA“沉默”Bim后对紫杉醇诱导胃腺癌细胞凋亡率的影响结果:紫杉醇诱导胃腺癌细胞凋亡具有剂量和时间依赖性。SGC-7901胃腺癌细胞对紫杉醇较敏感,而BGC-823胃腺癌细胞对紫杉醇诱导的凋亡具有相对抵抗性。广谱caspase抑制剂Z-VAD-fmk能有效抑制紫杉醇诱导的胃腺癌细胞凋亡; caspase-3,-9在紫杉醇诱导的胃腺癌细胞中被活化,紫杉醇诱导的的胃腺癌细胞凋亡依赖于caspases。随着紫杉醇作用时间的延长线粒体膜电位出现降低趋势,提示紫杉醇诱导的胃腺癌细胞凋亡依赖线粒体凋亡途径。BH3-only亚家族成员Bim表达增高,Bcl-2家族成员中的抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl表达降低。siRNA技术成功地“沉默”了Bim基因在胃腺癌细胞中的表达;“沉默”Bim基因表达后紫杉醇诱导的胃腺癌细胞凋亡率显著减少。结论:紫杉醇诱导胃腺癌细胞凋亡具有剂量和时间依赖性;紫杉醇诱导的胃腺癌细胞凋亡依赖于线粒体凋亡途径;Bim在紫杉醇诱导的胃腺癌细胞凋亡中发挥了重要的作用
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