CYP2D6基因多态性对中国北方汉族人群美托洛尔药物代谢的影响

论文摘要

目的:药物代谢是药物在体内消除的主要决定因素,代谢的主要部位是肝脏,最主要代谢酶为细胞色素P450（cytochromeP450,CYP450）,由于地域、种族、遗传、个体差异使该酶呈现出基因多态性,导致对药物代谢存在明显的个体差异,从而对不同个体的药物疗效和不良反应产生重要的影响。本课题旨在研究中国北方汉族人群CYP2D6基因多态性与美托洛尔代谢的关系,评价不同突变位点对酶活性的影响。方法:对用基因芯片检测的40名中国北方健康志愿者按CYP2D6*2和CYP2D6*10基因型进行分组,共分为四组,第1组:CYP 2D6*2W*10W,第2组:CYP 2D6*2H*10W或CYP 2D6*2M*10W,第3组:CYP 2D6*2M*10H,第4组:CYP 2D6*2M*10M（W:widetype,野生型;M:mutant type,突变型;H:heterozygote,杂合型）,各组间的基本情况无统计学差异（P＞0.05）。分别单剂口服美托洛尔100mg,分别在服药前和服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16、24h进行采血,并在0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24h记录健康志愿者的血压、心率和体温,观察、处理和记录发生的不良反应,并收集健康志愿者1～8小时、8～12小时和12～24小时尿液。用建立的反相高效液相色谱法测定其美托洛尔和其代谢物α-羟基美托洛尔血药浓度和尿液浓度。用药代统计学软件DAS（?）V1.0（Drug And Statistics for Windows）对其药物动力学参数进行分析,研究中国人群中CYP2D6的两个突变体CYP2D6*2和CYP2D6*10基因型与美托洛尔代谢的关系。结果:美托洛尔和α-羟基美托洛尔的体内药物动力学参数均随着其基因型CYP2D6*2W*10W、CYP 2D6*2H*10W或CYP 2D6*2M*10W、CYP 2D6*2M*10H和CYP2D6*2M*10M的不同而发生改变。其中,第2组CYP 2D6*2H*10W或CYP 2D6*2M*10W志愿者的AUC0-24、AUC0-∞、AUMC0-24、AUMC0-∞、Cmax、t1/2等药物动力学参数较第1组CYP 2D6*2W*10W志愿者均有所增加,但其增加的幅度尚不具有统计学意义（P＞0.05）;第3组CYP 2D6*2M*10H、第4组CYP 2D6*2M*10M志愿者的AUC0-24、AUC0-∞、AUMC0-24、AUMC0-∞、Cmax、t1/2等药物动力学参数均显著高于第1组CYP2D6*2W*10W志愿者,两两相比,均有统计学差异（P＜0.05）,第4组CYP 2D6*2M*10M志愿者的AUC0-24、AUC0-∞、AUMC0-24、AUMC0-∞、Cmax、t1/2等药物动力学参数均显著高于第3组CYP 2D6*2M*10H志愿者,两者相比有统计学差异（P＜0.05）。结论:CYP2D6基因多态性对中国北方汉族人群美托洛尔药物代谢酶活性有影响。其中,CYP 2D6*2M*10H和CYP 2D6*2M*10M对美托洛尔代谢为α-羟基美托洛尔酶活性分别与CYP 2D6*2W*10W相比均显著降低,CYP 2D6*2M*10M与CYP 2D6*2M*10H相比代谢酶活性显著降低,呈现一定的“基因剂量”关系。CYP 2D6*10的变异对于中国北方人群美托洛尔在人体内的药物动力学过程有显著影响,P450 2D6基因型是P450 2D6表现型的主要决定因素。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 中英对照缩略词
• 正文
• 前言
• 第一部分 反相高效液相色谱法测定美托洛尔和α-羟基美托洛尔血药浓度和尿液浓度
• 实验材料与方法
• 实验结果
• 讨论
• 第二部分 中国北方汉族人群P450 2D6基因多态性对美托洛尔药物代谢的影响
• 实验材料与方法
• 实验结果
• 讨论
• 小结
• 结论与创新
• 参考文献
• 综述
• 正文
• 参考文献
• 攻读硕士期间发表论文
• 个人简历
• 致谢