(遵义医学院附属医院肾病风湿科贵州遵义563200)
【摘要】肾脏是产生激素的内分泌器官，具有降解、排泄多种激素的功能，因此慢性肾脏病会改变内环境从而直接或者间接导致甲状腺激素的不稳定，使得甲状腺功能受损。当患者出现甲状腺功能亢进或者甲状腺功能减退时，肾脏也会受到不同的损害。甲状腺功能亢进患者体内血流动力学的改变，导致肾脏血流量、肾小球滤过率、肾小管重吸收等改变，从而出现继发性肾脏病变、肾功能不全、肾小管酸中毒甚至肾衰等严重事件发生。当患者处于甲减时，会出现肾病综合征、慢性肾炎综合征等相关疾病，而当甲状腺功能减退得越明显，肾功能损害就越重。
【关键词】慢性肾脏病；甲状腺功能；肾病综合征
【中图分类号】R692.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）29-0006-04
甲状腺作为人体最大的内分泌腺体，同时受到免疫、内分泌、神经等系统的调节，其生理过程非常复杂。甲状腺分泌的甲状腺激素在机体内起到调节生长、发育以及新陈代谢等方面的作用，对肾脏、心脏等多器官的作用非常重要。甲状腺激素不仅对肾脏的生长发育起到促进作用，并具有维持肾脏功能正常的作用[1]。慢性肾脏病可以导致甲状腺激素的异常，其中最常出现的是正常甲状腺病态综合征（euthyroidsicksyndrome，ESS）/非甲状腺疾病综合征（nonthyroidillnesssyndrome，NTIS），而甲状腺功能异常也可以导致肾脏损害[2]。本文将近几年关于慢性肾脏病与甲状腺功能的文献进行整理汇总，将二者之间的关系进行一个系统的汇集和分析，望可以为后续的临床研究或者文献查阅提供一个平台。
1.甲状腺激素的基本特性
甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）是人体的甲状腺分泌的两种主要激素，对机体生长、分化、发育和保持代谢平衡有着深远的影响[3]。甲状腺功能紊乱是临床上比较常见的内分泌疾病，它可以导致机体各个系统的功能异常。
T4是由甲状腺的滤泡上皮细胞合成的，分泌到血液循环中的T4约有99.97%与血清中的甲状腺结合球蛋白（TBG）、甲状腺素结合前蛋白（TBPA）、白蛋白结合，仅0.03%～0.04%为游离状态[4]。血液循环中的T4能调节垂体的促甲状腺素（TSH）的分泌；下丘脑、垂体、甲状腺所组成的负反馈机制对T4的分泌同样也起着调节作用。目前研究表示，T4本身具有激素作用，也可作为T3的激素原[5]。血循环中，结合状态的甲状腺素主要起备用作用，只有游离的T4方能进入靶细胞与T4受体结合并发挥其生理功能。
T3大约65％由甲状腺直接产生，35％由T4在外周组织，主要在肝、肾中经5’一脱碘酶的作用形成[4]。其分泌受下丘脑、垂体、甲状腺素轴的调节。在血液循环中的T3约有99.5%与TBG结合，但亲和力明显低于T4；T3不与TBPA结合。只有游离在血循环中的T3有活性，能发挥其生物学功能，而与蛋白结合的T3无活性，主要起贮备功能。
综上所述，只有游离的甲状腺素才具有生物活性。血清中FT3和FT4不受血清中TBG的影响，其特异性和敏感性均高于TT3、TT4，所以测定血液中的FT3、FT4更能灵敏、准确地反映甲状腺功能的状态，并可避免因结合蛋白的浓度或结合活性的变化而造成的影响[4]。
促甲状腺激素（TSH）是由腺垂体嗜碱性细胞分泌的一种糖蛋白类激素，其主要的生理学作用是调节甲状腺激素的合成与分泌[6]。促甲状腺激素是由α、β两亚单位非共价结合而成的糖蛋白，其中α亚单位与?黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）的α亚单位相似；而β亚单位与上述垂体糖蛋白的相应部分完全不同，有自己独特的生化及免疫特性，与T3、T4的分泌密切相关[7]。TSH促进甲状腺激素（T3、T4）的合成与分泌，同时也促进甲状腺滤泡上皮增生[8]。TSH是由垂体分泌的，并受下丘脑调控的，调节甲状腺功能的主要激素，其主要作用是促进甲状腺激素的合成、释放以及促进甲状腺细胞的增生。有文献报道，如果TSH水平升高大于10U/L，原发性甲状腺功能减退的可能性较大[9]。
2.慢性肾脏病导致甲状腺功能异常
慢性肾脏病一定程度上会导致甲状腺功能的异常。肾脏主要通过肾小球滤过将碘化钾清除，当患者处于肾衰竭期，肾小球的滤过率降低，从而使碘化物的排泄率降低，导致患者的无机碘增多，甲状腺对碘的摄取就会增加，从而抑制了甲状腺素的合成，即Wolff-chaikoff效应[10]。
相关资料表明，多种慢性疾病如肝硬化、COPD，恶性肿瘤或营养不良等多伴发甲状腺功能减低，发生率约2%～7%，即正常甲状腺病态综合征（ESS），为非甲状腺疾病。大量数据表明，低T3可能是预测患者死亡率的独立预测因子[11]。慢性肾脏病也会存在正常甲状腺病态综合征，其中以低T3综合征最常见，随着病情的加重，也会出现低T3、T4综合征。杨丽莉等[12]在研究慢性肾脏病患者中低T3综合征的发生概率时报道，慢性肾脏病患者随着病情的发展，血清中的TT3、FT3显著降低，而TT4、FT4、TSH等无明显的改变，低T3综合征在慢性肾脏病患者中普遍存在。慢性肾脏病越到后期，患者中的低T3综合征发生概率也越高。他们认为这样的现象可能是因为：慢性肾脏病患者由于长时间受到饮食的限制，导致机体对于蛋白质和能量的摄入不足，营养不良及其他原因会造成患者贫血，导致血液循环携带氧量减低。所以，低T3状态可能是机体在疾病状态下的一种自我保护的适应性反应，其在一定程度上可以防止机体进入一种更为严重的能量消耗状态。
段删乐[13]曾报道，对于2型糖尿病肾病的患者，其体内的甲状腺激素T3、T4水平比非糖尿病肾病患者的水平显著要低，而且随着糖尿病肾病的进展，以上两种激素的水平会越来越低。他认为，这是由于2型糖尿病肾病患者长期处于低蛋白的饮食结构中，以及尿蛋白的排出增加，导致血清白蛋白明显降低，使得患者低蛋白血症明显，从而降低了甲状腺结合球蛋白、前蛋白；同时，碘的排泄也会增加，可进一步引起机体出现低T3、T4综合征。对于糖尿病肾病患者甲状腺激素改变的机制，现初步认为有以下几个方面：（1）糖尿病肾病发生时，白蛋白排出增多，从而导致5’-脱碘酶经尿液丢失，外周组织T4向T3的转换减少；（2）糖尿病肾病的患者会大量丢失如硒等多种微量元素，从而导致血清中FT3的水平下降；（3）糖尿病肾病患者的甲状腺结合蛋白从尿液中丢失较多，从而造成甲状腺素合成障碍，最后导致甲状腺激素水平的改变。
邱彩虹报道[14]，在慢性肾脏病的终末期，患者的甲状腺水平、血清白蛋白（ALB）水平等均比正常人降低，而血清的C反应蛋白（CRP）比正常人升高，透析患者的血清ALB水平、甲状腺素水平相比非透析患者的ALB水平、甲状腺素水平升高，从而可以说明，慢性肾脏病终末期的患者可出现甲状腺功能的改变，而非甲状腺疾病引起的甲功的异常。一般认为，透析的患者由于体内毒素、炎症因子的有效清除以及水负荷的减轻，其一般状况可得到改善。因此，当慢性肾病患者发展到终末期时，应该及早采取血液透析干预从而减少并发症的发生。在慢性肾脏病终末期的患者，其血清甲状腺激素水平与血清ALB呈正相关，而与肾小球率过率呈负相关，提示慢性肾脏病与甲状腺功能之间存在着一定的相关性，甲状腺功能的改变与微炎症状态的严重程度有一定的相关性。因此，透析人群可以积极采取临床干预措施，比如应用生物相容性高的透析膜降低炎症状态的发生或者补充白蛋白，以期防止甲状腺功能的改变，并防止由于甲状腺激素减少而引起的进一步相关症状的加重及发生。此外还有研究报道，肾病综合征随着时间的推移，随着病情的发展，低蛋白血症会越来越明显，甲功减退也会越明显。原发性肾病综合征患者可以出现FT3、FT4、TSH异常，其异常是可逆性的，可随着病情的改善而改善。以上说明甲状腺功能与肾病发展有关。临床上可以通过对甲状腺功能的检测来帮助评估和判断病情及预后。
对于PNS合并甲状腺功能异常是否需要治疗，治疗剂量以及治疗疗程，临床上并没有统一的意见。在研究的早期，认为PNS合并低T3综合征是不需要治疗的，因为甲状腺素会提高机体的代谢水平，加重负氮平衡，使原发病进一步加重。但后来也有研究表明，甲状腺素的减少会导致皮质醇受体不足，降低疾病对激素的敏感性，而且，甲状腺素会促进脂肪的分解，有利于降低患者的血脂水平，同时还可以改善患者的食欲和营养状况。并且长期的低T3综合征，会影响心脏功能，加重心脏衰竭和动脉粥样硬化。近来有研究表明，对于低T3综合征，合并心肺功能不全的重症患者，使用小剂量的甲状腺素可提高增加心搏出量，提高肺的顺应性，纠正心力衰竭，改善心功能[15]。大量文献报道，对于PNS合并甲状腺功能减退症，予以甲状腺激素替代治疗可缩短病程，增加血浆白蛋白，减少尿蛋白，增加肾脏疾病的缓解率。有小样本临床研究表明，小剂量继续替代治疗近期效果多较好，远期效果扔在随访中[16]。
对于FT3、FT4下降的患者，在提高营养状况的基础上使用小剂量甲状腺素替代治疗，可以使机体的代谢水平升高，从而改善食欲，提高白蛋白水平，从而提高NS的治疗治疗效果[17]。
目前，PNS合并甲减是否常规运用小剂量甲状腺素替代治疗仍存在争议。因此，也有人认为对该类病人给予常规的糖皮质激素治疗后效果不佳，可以给予甲状腺激素替代治疗。但对其疗程和最低有效以及耐受剂量尚没有定论。
对于长期血液透析的患者，心血管疾病依然是终末期肾脏病患者死亡的主要原因之一。而心脏作为甲状腺激素重要的靶器官，甲状腺激素变化与心血管疾病的发生发展有着密切相关。贫血、食欲下降、营养摄入不足、碘摄入不足以及透析本身，阻碍了甲状腺激素的合成和释放，甲状腺结合球蛋白也会随着透析液而丢失。所以认为这类患者给予适当的甲状腺激素治疗有利于纠正代谢紊乱，缓解临床症状，纠正心力衰竭，改善心功能，提高患者的生活质量，延长生存期。但也有文献认为，给予甲状腺激素会导致负氮平衡。所以合并临床甲状腺功能减退症，可加用甲状腺素替代治疗，但对于亚临床甲减，是否需要替代治疗尚无统一定论。但可以肯定的是，提高透析的充分性，高通量透析，改善营养不良、动脉粥样硬化、炎症、矿物质和骨磷代谢，可改善甲状腺功能[18]。
3.甲状腺疾病与肾功能关系
甲状腺激素的作用十分广泛，其不仅可以影响机体的生长发育、物质代谢、毛发生长、等，还影响了心脏、肾脏、神经等多个系统的功能。甲功异常可以直接影响肾脏的病理生理过程，促进肾脏疾病的发生发展。一般认为：甲状腺激素对肾脏的功能影响主要通过两个方面：肾前性和直接肾性：（1）肾前性，主要通过影响心血管系统以及肾脏的血流量；（2）直接肾性，影响有效肾单位的数量、影响GFR值、影响肾相关的生理功能进而影响肾小管的分泌和重吸收。甲状腺激素可影响机体的蛋白合成，当甲状腺功能减退时，肾脏体积与躯体体积间的比值变小，而当甲状腺功能亢进时，肾脏体积与躯体体积之间的比值会增加[19]。因此，甲状腺功能处于不同状态时，对肾脏损害表现有所差异。
目前认为甲状腺功能异常导致肾病的机制主要有免疫因素和非免疫因素。（1）免疫因素：甲状腺功能异常是一种慢性病程，机体可能会出现多种抗甲状腺自身的抗体，比如甲状腺球蛋白抗体（TGAb）以及甲状腺微粒体抗体（TMAb）等。此外，在此类患者的血清中还发现存在着相应的抗原和循环免疫复合物，所以，其伴发的肾脏病有可能是由于甲状腺抗原所介导引起的免疫复合物性肾炎。早在90年代国外就开始有学者认为，甲状腺功能异常疾病相关性膜性肾病的发病机制可能是由于大量甲状腺微粒体和甲状腺球蛋白抗原在肾小球的基底膜、膜外沉积，从而导致原位免疫复合物形成而致病，部分病例还可能与循环免疫复合物参与有关。因此由于自身免疫原因造成肾脏损害的研究由来已久。（2）非免疫因素：甲状腺本身的原因比如甲亢和甲减等也会引起肾脏的损害。当患者处于甲亢时，心排出量增加、心动过速等均会发生，血流动力学会改变。而血流动力学的改变，可以引起肾脏血流量的增加，肾小球滤过率、肾小管重吸收率以及排泄率等均增加，从而导致肾脏损害。当患者为甲减时，同样会使得肾脏血流动力学、肾脏排泄功能的变化。当患者处于甲减时，总体的血容量减少使得收缩期的循环阻力增加，以及内皮细胞和系膜细胞增生，肾小球基底膜增厚和毛细血管通透性增加，从而导致肾血流量减少和肾小球滤过率降低。甲状腺功能减退时，还可出现尿液浓缩和稀释功能障碍、尿酸化功能受损、肾髓质乳头尿素浓度梯度减少、近端肾小管对水和磷的重吸收减少，从而导致水电解质紊乱，比如水排泄障碍所致水肿，严重者甚至会发生低钠血症。
3.1甲状腺功能减退对肾脏损害
甲状腺功能减退症是指甲状腺激素作用不足或者缺乏导致的一种机体的病理状态。秦玉萍等[20]对30例甲状腺功能减退合并肾脏损害的患者病历资料进行了分析。结果发现，甲状腺相关性肾损害可以呈现多种肾脏相关疾病，如肾病综合征、慢性肾炎综合征等；而且甲状腺功能减退得越明显，肾脏所表现出的损害就越重。
李永贤等[21]对36例甲状腺减退致肾功能损害患者进行分析发现，患者的血肌肝轻度升高，而GFR降低，这些结果与前人研究结果一致[22]。给予患者甲状腺素钠片治疗12周后，36例患者甲状腺功能恢复正常，肾功能Scr显著降低，GFR升高，其中有35例患者的肾功能恢复至正常，因此我们认为，对于由甲状腺功能减退所导致的肾功能损害的患者，在使用甲状腺激素替代治疗后，肾功能可以逆转恢复，甚至可恢复至正常。这说明甲状腺功能减退对肾脏功能损害有一定的影响。
3.2甲状腺功能亢进对肾脏损害
甲状腺功能亢进时，患者的甲状腺素分泌过多，使得心肌细胞内的三磷酸腺苷和肌酸磷酸的含量减少，而腺苷酸环化酶的活性增加，从而使心肌细胞儿茶酚按的作用和敏感性提高，抑制了心脏单胺氧化酶的活性，使心脏细胞钙的储存增加。而心肌细胞慢钙通道的激活，还可以使得心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性增加，促进Na+的外流和K+的内流，从而使心肌细胞动作电位时程缩短，电兴奋性增加。以上结果会引起心动过速、心输出量增加。静脉回流血量以及心肌耗氧量的增加，然后可以导致肾脏血流量的增加、肾小球滤过率、肾小球重吸收率以及排泄等增加。甲亢时肾脏的尿液浓缩功能也会受到影响[23]，部分患者可以发生继发性肾脏病变或肾功能不全。少数患者可以合并肾小管酸中毒。而且甲亢患者随着病程的延长最终可以发展为尿毒症。在此我们初步分析原因可能是因为，甲亢时肾小球滤过率增加、肾血流量增加以及甲状腺的直接作用，容易使得肾小球高压力、高灌注和高滤过率等“三高”现象，从而加速肾动脉的硬化，促进肾实质的纤维化，最终导致肾衰。
4.小结
肾脏是产生激素的内分泌器官，具有降解、排泄多种激素的功能，因此慢性肾脏病会改变内环境从而直接或者间接导致甲状腺激素的不稳定，使得甲状腺功能受损。慢性肾脏病患者经常会出现甲状腺功能实验室检查异常，而且在晚期异常情况更为明显，比如患者血清中的T3水平降低，而反T3正常或者升高，血清T4浓度多数正常，少数降低，当病情特别严重时T4会降低，以上均可导致甲状腺功能的异常。当患者出现甲状腺功能亢进或者甲状腺功能减退时，患者的肾脏也会受到不同的损害。甲状腺功能亢进患者体内血流动力学的改变，导致肾脏血流量、肾小球滤过率、肾小管重吸收等改变，从而出现继发性肾脏病变、肾功能不全、肾小管酸中毒甚至肾衰等严重事件发生。当患者处于甲减时，会出现肾病综合征、慢性肾炎综合征等相关疾病，而当甲状腺功能减退得越明显，肾功能损害就越重。
综上所述，慢性肾脏病会导致甲状腺功能损害，而甲状腺功能异常也会导致肾脏损害，使得患者出现血尿、蛋白尿以及肾功能异常等情况，甲状腺功能与肾脏的生理功能之间存在重要的相互作用，当患者为其中一种疾病时应注意另一疾病的发生，特别是发生肾病综合征、慢性肾衰竭时更应该注意检查及监测患者的甲状腺功能。对于肾病综合征不同的病情发展阶段，患者的甲状腺功能会有很明显的变化，特别是随着肾病综合征治疗后病情缓解，甲状腺功能随之纠正。慢性肾衰竭使得患者内环境改变，即垂体-甲状腺功能受损，使得甲状腺激素分泌和代谢受到影响，应检测患者的血清甲状腺激素水平决定是否应用甲状腺相关药物。
【参考文献】
[1]ReinhardtW,DolffS,BensonS,etal.ChronicKidneyDiseaseDistinctlyAffectsRelationshipBetweenSelenoproteinPStatusandSerumThyroidHormoneParameters[J].Thyroid,2015,25(10):1091-1096.
[2]KhatiwadaS,RajendraKC,GautamS,etal.Thyroiddysfunctionanddyslipidemiainchronickidneydiseasepatients[J].BmcEndocrineDisorders,2014,15(1):1-7.
[3]叶任高，陆再英.内科学[M]．第6版．北京：人民卫生出版社，2004：725-735．
[4]王征.游离甲状腺素与游离三碘甲状腺原氨酸的时间分辨荧光免疫检测试剂的研究[D].广州：南方医科大，2013.
[5]刘克元.体外循环下不同术式甲状腺激素水平的变化[D].南昌大学，2006.
[6]李丽波，刘一兵，官国英，等.人促甲状腺激素酶促化学发光免疫分析方法的建立[J].原子能科学技术，2013，47（10）：1085-1091.
[7]王华新，张立东，秦晓光.促甲状腺激素检验研究进展[J].标记免疫分析与临床，2008，15（5）：328-331.
[8]黄雯.促甲状腺素受体在心室肌的表达及其对心室BNP分泌的影响[D].济南：山东大学，2013.
[9]李赫群.肾病综合征继发甲状腺功能减退症的临床观察[J].中国现代医生，2009，47（15）：247-248.
[10]祝小东，马迎春.慢性肾脏病患者甲状腺功能异常研究进展[J].临床内科杂志，2012，29（11）：791-792.
[11]ZargarAH,GanieMA,MasoodiSR,etal.Prevalenceandpatternofsickeuthyroidsyndromeinacuteandchronicnon-thyroidalillness--itsrelationshipwithseverityandoutcomeofthedisorder.[J].JournaloftheAssociationofPhysiciansofIndia,2004,52:27-31.
[12]杨丽莉，赵宁，谢祥成，等.慢性肾病患者中低T3综合征的发生率及临床意义[J].中国中西医结合肾病杂志，2013，14（3）：242-244.
[13]段珊乐.2型糖尿病肾病严重性与甲状腺功能的相关性分析[J].临床医药文献电子杂志，2014，1（8）：1437-1437.
[14]邱彩虹.慢性肾脏病（CKD-5期）患者微炎症状态与甲状腺功能的相关性研究[D].青海大学，2014.
[15]BartalenaL.Thedilemmaofnon-thyroidalillnesssyndrome:totreatornottotreat[J].JournalofEndocrinologicalInvestigation,2003,26(12):1162-1162.
[16]姜合侠.原发性肾病综合征合并甲状腺功能异常12例分析[J].中国社区医师，2015（2）：109-111.
[17]尹力.原发性肾病综合征患儿尿碘及血甲状腺激素的变化[D].河北医科大学，2013.
[18]董松，张熙洋，蒋秋明，等.维持性血液透析患者甲状腺功能异常的临床特征[J].山东医药，2014（37）：33-35.
[19]VargasF，MorenoJM，Rodriguez-GomezI,etal.Vascularandrenalfunctioninexperimentalthyroiddisorders[J].EurJEndocrinol,2006,154(2):197-212.
[20]秦玉萍，于洋，董海英，等.甲状腺机能减退症致肾损害临床分析[J].中国实用医药，2010，05（18）：110-111.
[21]李永贤，鲁文娟.原发性甲状腺功能减退致肾功能不全的临床分析[J].医学与哲学，2013，34（18）：42-43.
[22]MoorakiA,BroumandB,NeekdoostF,etal.Reversibleacuterenalfailureassociatedwithhypothyroidism：Reportoffourcaseswithabriefreviewofliterature[J].Nephrology,2003,8(2):57-60.
[23]申万琴，吴歌，赵占正，等.原发性肾病综合征合并甲状腺功能异常患者临床资料分析[J].医学与哲学：b，2011，32（2）：41-42.