论文摘要
研究背景AO组织2006年报道开放性骨折的感染率是340%（闭合性骨折的感染率为1.5%）,在受伤当时,高于60%的开放性骨折就受到了细菌的污染。而在战时火器伤中,严重的软组织损坏和污染导致在伤道周围0.5cm范围内出现了大量的细菌,即使经过了充分的伤口清创,骨和软组织的感染率仍有25%40%。Maurer等认为在开放性胫骨骨折中使用内固定后,感染率又再增高了30%。例如,在美国,每年大约200万医院感染病例中,有几乎一半与内植物有关;在英国,每年用于植入物相关感染的费用达到1100万英镑。除了消耗巨大社会财富,还给病人带来巨大的痛苦,甚至导致截肢、死亡等严重后果。因此研制具有抗感染作用的内固定植入物,预防和治疗内植入物相关感染,具有重要的意义。过去的三十多年中,在一系列新的生物相容性较好的无机材料和有机高分子材料基础上逐渐发展起来一种新型局部给药方式--抗生素缓释系统,在治疗开放性骨折、骨髓炎和感染性骨缺损等方面有着广泛的应用前景。万古霉素属于糖肽类抗生素,对各种革兰氏阳性菌都具有高度抗菌活性,是目前治疗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）等所致重症感染的首选抗生素,在临床治疗学上占据重要地位。因此被认为是较理想的的局部应用的抗生素之一;聚-DL-乳酸（PDLLA）是具有良好生物相容性、可降解吸收性、良好的力学稳定性和良好的成骨诱导能力,被广泛应用于生物医学工程领域,尤其是在药物控制释放体系中,它在植入物表面通过水解作用而降解,需要36个月时间,最终降解产物是CO2和H2O,中间代谢产物乳酸也是体内正常糖代谢产物,其降解产物最终通过柠檬酸循环而代谢,因此在体内不会对人体产生明显的不良影响;羟基磷灰石（HA）也具有良好的生物相容性和可降解吸收性,骨外科上可用作内固定材料。若能将PDLLA或HA与内固定材料及抗生素结合起来,制作出载抗生素缓释系统,从而在病灶局部释放出抗生素以使得治疗开放性骨折和火器伤等所致感染的效果能够得到大大提高。目的以PDLLA为载体,采用solvent casting技术,研制出载万古霉素-PDLLA钢板;同时以HA为载体,采用仿生溶液法研制出载万古霉素-HA钢板,通过体内体外试验的研究,希望此两种钢板在骨折愈合过程中能够在局部发挥强力的抗感染性能,起到预防和治疗感染的双重作用,为开放性骨折和火器伤提供早期的较好的治疗措施。方法第一部分:实验一:1.采用solvent casting技术制作载万古霉素-PDLLA钢板。2.通过扫描电镜对载万古霉素-PDLLA钢板涂层进行观察。3.测定载万古霉素-PDLLA钢板涂层中万古霉素的含量及在20ml磷酸盐缓冲液中不同时相点的万古霉素释放浓度,了解该钢板涂层中万古霉素的释放动力学过程。4.将载万古霉素-PDLLA钢板置入均匀涂有1.5×108 CFU/ml金黄色葡萄球菌（S. aureus）的Mueller-Hinton（MH）琼脂培养皿中培养,于不同时相点测量抑菌圈大小,检测其对金黄色葡萄球菌的抑制作用。实验二:参考医疗器械生物学评价标准,通过热原试验,溶血试验,肌肉植入试验,细胞毒性试验等来检测载万古霉素-PDLLA钢板的生物相容性。第二部分:1.采用仿生溶液（Simulated body fluid ,SBF）技术,以羟基磷灰石（HA）为载体,制作载万古霉素-HA钢板。2.通过扫描电镜、X射线能谱仪及傅里叶变换红外检测仪等对载万古霉素-HA钢板表面涂层进行检测。3.将载万古霉素-HA钢板置入均匀涂有1.5×108 CFU/ml金黄色葡萄球菌的MH琼脂培养皿中培养,于不同时相点测量抑菌圈大小,检测其对金黄色葡萄球菌的抑制作用。第三部分:1.采用solvent casting技术制备载万古霉素-PDLLA钢板。2.制备新西兰大白兔胫骨中段横断骨折金黄色葡萄球菌污染模型,分别置入载万古霉素-PDLLA钢板和普通裸钢板,在骨折断端注射1×106CFU/ml金黄色葡萄球菌,通过不同时相点的新西兰大白兔的体重、体温变化,白细胞、血沉和C反应蛋白检测,病理组织学检测、X光片检测及周围组织细菌培养等来比较两种钢板的抗感染效果。结果第一部分:实验一:1.成功制备出载万古霉素-PDLLA钢板,扫描电镜观察显示在钢板表面获得了较均匀、致密的涂层,万古霉素分子以小颗粒状分布于PDLLA涂层中。2.体外释放试验显示:载万古霉素-PDLLA钢板具有良好的缓释作用,在磷酸盐缓冲液中持续释放万古霉素20天以上。3.抑菌试验证明:载万古霉素-PDLLA钢板对金黄色葡萄球菌具有超过15天的抑制作用。实验二:载万古霉素-PDLLA钢板各项生物学指标均合格,其组织相容性、血液相容性良好,无细胞毒性,不含热原物质。第二部分:1.成功制备出载万古霉素-羟基磷灰石钢板;2. SEM、EDX及FT-IR检测显示载万古霉素-HA钢板表面形成了均匀、致密的涂层,其结构为HA。2.体外抑菌试验证明:载万古霉素-HA钢板对金黄色葡萄球菌具有一定的抑制作用,第一天载万古霉素-HA钢板周围出现了明显的圆形抑菌圈,但第二天的抑菌圈却迅速缩小,第三天基本未见抑菌圈,显示其经过第一天的爆发性释放后,第二天释放的万古霉素已不能达到有效抑菌浓度。我们根据实验结果发现,载万古霉素-HA钢板抗生素释放太快,与临床上治疗感染需要的时间不相适应。可能与我们的制备技术等各种因素有一定关系。所以我们暂时取消了载万古霉素-HA钢板的进一步研究。第三部分:载万古霉素-PDLLA钢板可以有效降低新西兰大白兔胫骨骨折金黄色葡萄球菌污染模型术后第1、3、7、14、28、56天静脉血中白细胞、血沉和C反应蛋白含量;对兔体温有一定影响,但对体重没有明显影响;X光片、病理学检查及细菌培养结果等显示可以有效降低新西兰大白兔胫骨骨折金黄色葡萄球菌污染模型的感染率。结论1.成功制备出了载万古霉素-PDLLA钢板,载万古霉素-PDLLA钢板的体外释放动力学稳定,并对金黄色葡萄球菌具有稳定的体外抑菌性能;载万古霉素-PDLLA钢板具有良好的生物相容性;载万古霉素-PDLLA钢板对新西兰大白兔胫骨骨折金黄色葡萄球菌污染模型具有明确的抗感染效果。2.载万古霉素-HA钢板能有效的携载万古霉素,且保持了其抑菌活性,但其有效抑菌效果仅维持24h。
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