紫杉醇用于非小细胞肺癌患者的药代动力学研究

论文摘要

背景与目的非小细胞肺癌是肺癌最常见的类型，占肺癌的80%以上，且2/3发现时已失去手术机会，主要依靠化学治疗。但以紫杉醇为代表第三代化疗药物联合顺铂治疗非小细胞肺癌的总有效率维持在25%～54%之间，患者的5年生存率仅5%左右。如何提高非小细胞肺癌的化疗的效果，减轻化疗毒副反应，一直是人们关注的焦点。近年来，随着肿瘤发病率的不断增高，如何更好地利用好现有抗肿瘤药物，在保证疗效的同时将毒性反应降到最低成为人们研究的热点。国外对紫杉醇药代动力学的研究为安全、合理、有效地利用该制剂提供了理论依据。但药物在体内的代谢过程会因种族差异、药物相互作用及不同病种而有所不同。因此，对紫杉醇在国人中的药代动力学和药效动力学进行进一步研究，具有十分重要的意义。本课题欲通过紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌，探讨疾病控制组与疾病进展组药物代谢动力学参数的差异，以及毒性反应与药代动力学参数之间的相关性，目的在于：（1）通过对紫杉醇药物代谢动力学研究的，探讨紫杉醇在晚期非小细胞肺癌患者体内的药物动力学特征；（2）初步探讨治疗效果、毒性反应与药代动力学参数之间的相关性，最终筛选出与治疗效果和毒性反应具有相关性的药代动力学参数，为临床个体化治疗提供理论依据。方法本实验选用10例晚期非小细胞肺癌患者进行紫杉醇的临床药代动力学和药效学研究，其中男7例，女3例，年龄46～70岁，ECOG评分均小于等于1分。其中腺癌4例，鳞癌6例，ⅢB4例，IV6例。紫杉醇135mg·m-2—175mg·m-2，第1天，恒速输注3h。顺铂按20mg/日，连续输注5日方式给药。分别紫杉醇输注开始时，输注0.5h，1.5h，3h，3.5h，4h，5h，7h，11h及15h，采血2ml于肝素管内，并记录治疗效果和毒性反应。按RECIST实体瘤疗效评定标准分为疾病控制组（CR+PR+NC）和疾病进展组（PD）。采用HPLC法测定给药后不同时间点的血药浓度，测得的血药浓度—时间数据用DASver3.0药代动力学分析软件进行数据处理，主要药物动力学参数包括：峰浓度（Cmax），血药浓度—时间曲线下面积（AUC），清除率（CL），表观分布容积（Vd），分布相半衰期（tl/2a），消除相半衰期（t1/2β）等。采用SPSS19.0的独立样本t-检验方法判定治疗效果、中性粒细胞减少症（WBC＜4×109.L-1）及肝功能损害与剂量、Cmax、AUC和阈浓度（C＞0.1μmol.L-1或0.05μmol.L-1）维持时间等参数的关系，取p=0.05作为检验水准。结果1.紫杉醇药物代谢动力学对10例患者进行药物代谢动力学分析，患者均采用紫杉醇135mg·m-2—175mg·m-2恒速3h静脉滴注方式给药。紫杉醇血药浓度均在滴注开始后迅速上升，输注结束即刻血药浓度达到最大值（Cmax）。使用DASver3.0药代动力学软件处理血药浓度数据，紫杉醇在体内的处置过程符合二室模型。患者药动学参数个体差异较大，主要药代动力学参数：t1/2α0.75±0.32h，t1/2β10.03±11.65h，Cmax3.76±1.09mg/L，AUC9.47±2.76mg/L/h，Vd91.19±33.72L，CL27.05±6.60L/h。2.疾病控制组与疾病进展组药物动力学参数的比较对10例患者进行临床药动学—药效学研究，其中CR0例，PR4例，NC4例，PD2例，疾病控制率为80%。疾病控制组与疾病进展组各时间点的紫杉醇血浆浓度相近，差异均无统计学意义（p＞0.05）。两组间药代动力学参数比较，疾病控制组的AUC、 t（>0.1）、t（>0.05）、Vd及CL均高于疾病进展组，差异无统计学意义（p＞0.05）；疾病控制组的tl/2a、t1/2β、Cmax均低于疾病进展组，差异无统计学意义（p＞0.05）；疾病控制组的给药剂量（Dose）高于疾病进展组，差异有统计学意义（p=0.02）。3.血液学毒性与药物动力学参数之间的相关性进入试验的10名患者用药白细胞均有不同程度下降，但只有2名发生白细胞减少症，采用SPSS19.0对患者的白细胞下降百分比与药代动力学参数之间的相关性进行独立样本t检验，结果显示白细胞减少组Dose、AUC、Cmax、t（>0.1）和t（>0.05）等均高于无白细胞减少组，但无统计学意义（P>0.05）。白细胞减少组tl/2a低于无白细胞减少组，差异有统计学意义（P=0.034）。4.肝毒性与药物动力学参数之间的相关性有5名患者用药后发生肝功能损害，主要表现为谷丙转氨酶（ALT）和总胆红素（TBIL）升高。采用SPSS19.0的独立样本t检验，判断肝功能损害程度与药代动力学参数之间的关系，结果表明，肝功能损害组t1/2β、AUC高于无肝功能损害组，但不具有统计学意义（P>0.05）；肝功能损害组Vd、CL、t（>0.1）和t（>0.05）低于无肝功能损害组，无统计学意义（P>0.05）。肝功能损害组Cmax高于无肝功能损害组，且有统计学意义（P=0.012）。结论1.本实验方法操作简便，采血量少，血浆杂质少，对紫杉醇和内标峰无干扰，且紫杉醇与内标分离良好，适合于临床开展治疗药物监测。2.紫杉醇代谢个体差异较大，在135mg·m-2—175mg·m-2剂量范围内静脉滴注后Cmax、AUC、CL等参数差异较大，为提高治疗效果，减轻药物毒性，有必要进行药物浓度监测，以达到个体化治疗的目的。3.疾病控制组、白细胞减少组和肝功能损害组AUC分别高于疾病进展组、无白细胞减少组及无肝功能损害组；且白细胞减少组和肝功能损害组Cmax分别高于无白细胞减少组及无肝功能损害组，因此可以将紫杉醇AUC和Cmax作为观察疗效和毒副反应的指标。

论文目录

• 英文缩略词表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 1 前言
• 2 实验材料
• 3 实验方法
• 4 结果
• 5 讨论
• 6 结论
• 参考文献
• 个人简历
• 致谢
• 综述：紫杉醇临床药代动力学-药效学研究进展
• 参考文献