新型碳苷糖脂类似物的设计、合成及生物活性研究

论文摘要

糖脂是哺乳动物细胞膜的重要组成部分,在细胞生物学中作为信号介导因子,在生命科学中扮演着重要的角色,是继蛋白质和核酸之后的又一科学研究热点。迄今,科学工作者已经分离、设计和合成出来了大量的糖脂类似物,研究结果表明此类化合物能阻滞细胞粘附和调节免疫应答,对癌症、感染和其他引起细胞调节紊乱的疾病具有潜在的治疗效果。本工作以寻找和发现具有良好生物活性、结构稳定的甘油糖脂类似物为目的,设计了四个系列新颖碳苷型甘油糖脂类似物：MGMG型甘油糖脂类似物、MGDG型甘油糖脂类似物、葡萄糖基六位酰基修饰的甘油糖脂类似物、SQMG型甘油糖脂类似物。1.甘油糖脂具有非常好的生物活性,如抗炎、抗病毒、抗癌、抗氧化、抗血小板凝聚、抗高血脂等活性,特别是MGMG型甘油糖脂是DNA聚合酶的良好抑制剂,有望成为癌症的治疗化学试剂。以糖脂中研究得很少的MGMG型甘油糖脂为母体,以结构稳定的碳糖苷为思路,设计了多系列新型碳苷型甘油糖脂类似物。2.设计和探索出了简单、高效的α碳苷型甘油糖脂的全新合成路线。以还原糖为起始物,经乙酸酐乙酰化、路易斯酸催化条件下选择性烯丙基化合成α碳糖苷。再以α碳糖苷为底物经弱碱高锰酸钾选择性氧化、在DCC和DMAP作用下选择性酯化、在85%乙醇/水溶液中用水合肼高选择性脱掉乙酰基,得到目标产物。全文合成了52个化合物,其中41个未见文献报道。3.对合成的MGMG型甘油糖脂类似物、MGDG型甘油糖脂类似物进行了生物活性筛选,得出了初步的活性结果。MTT法体外人宫颈癌细胞模型筛选抗癌药物实验表明,MGMG型甘油糖脂类似物对肿瘤细胞有较好的抑制作用,其中化合物18的活性最好,其IC50为57μg/mL。4.探讨了MGMG型甘油糖脂类似物抑制肿瘤细胞的初步规律。从糖基的种类、脂肪酰基的多少、脂肪酰基碳链的长短乙酰基的有无等方面来考察,发现半乳糖系列化合物有活性,葡萄糖基系列化合物无明显活性；半乳糖基系列化合物中,MGDG型类似物没有明显的活性,而MGMG型甘油糖脂类似物有较好的活性；脂肪酰基碳链的长短对抑制活性也有影响,总体上考察,脂肪链越短,活性越好；活性与半乳糖吡喃基上是否有乙酰基有关,除去乙酰基的化合物活性减弱或者从较好活性变为无明显活性。5.设计的四条合成路线进行了探索和可行性分析,对反应的关键步骤机理进行了探讨。通过试用不同路易斯酸催化剂,改进了3-（a-D-吡喃糖基）-1-丙烯类化合物的合成工艺；通过调整温度和水合肼的当量,改进了选择性除去乙酰基的工艺。找到了有效的分离糖脂类似物的方法,柱层析分离此类化合物的洗脱剂为乙酸乙酯和乙醇的混合溶液或二氯甲烷和甲醇的混合溶液。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 符号、单位、术语等的说明
• 第一章 前言
• 1.1 糖脂的定义、分类及甘油糖脂的分布
• 1.2 天然甘油糖脂的生物活性
• 1.2.1 抗炎活性
• 1.2.2 抗癌活性
• 1.2.3 抑制病毒活性
• 1.2.4 抗高血脂活性
• 1.2.5 抗血小板凝聚活性
• 1.2.6 抗氧化活性
• 1.2.7 免疫抑制作用
• 1.2.8 对细胞生长的抑制或促进作用
• 1.3 糖脂及其衍生物治疗疾病前景
• 第二章 目标分子确定和合成路线设计
• 2.1 碳糖苷和碳苷型糖脂
• 2.2 目标分子设计
• 2.3 合成路线设计
• 第三章 实验部分
• 3.1 糖给体的合成
• 3.1.1 1,2,3,4,6-五-氧-乙酰基-β-D-半乳糖2的合成
• 3.1.2 1,2,3,4,6-五-氧-乙酰基-β-D-葡萄糖4的合成
• 3.1.3 1,6-脱水-β-D-葡萄吡喃糖5的合成
• 3.1.4 1,6-脱水-2,3,4-三-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖6的合成
• 3.2 3-（α-D-吡喃糖基）-1-丙烯类化合物的合成
• 3.2.1 3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-1-丙烯7的合成
• 3.2.2 3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-1-丙烯9的合成
• 3.2.3 3-（2,3,4-三-氧-乙酰基-6-羟基-α-D-葡萄糖吡喃基）-1-丙烯11的合成
• 3.2.4 3-（2,3,4-三-氧-乙酰基-6-氧-肉豆蔻酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-1-丙烯13的合成
• 3.3 1,2-二羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-吡喃糖基）-丙二醇的合成
• 3.3.1 1,2-二羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙二醇14的合成
• 3.3.2 1,2-二羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙二醇16的合成
• 3.4 半乳糖碳苷型甘油糖脂类似物的合成
• 3.4.1 肉豆蔻酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙脂18的合成
• 3.4.2 棕榈酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙脂19的合成
• 3.4.3 硬脂酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙脂20的合成
• 3.4.4 肉豆蔻酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙脂21的合成
• 3.4.5 棕榈酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙脂22的合成
• 3.4.6 硬脂酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙脂23的合成
• 3.4.7 月桂酸3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙二脂24的合成
• 3.4.8 二肉豆蔻酸3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙二脂25的合成
• 3.4.9 二棕榈酸3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙二脂26的合成
• 3.4.10 二硬脂酸3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙二脂27的合成
• 3.4.11 1,肉豆蔻酸-2,棕榈酸-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙二脂 #28的合成
• 3.4.12 1,棕榈酸-2,肉豆寇酸-3-2（,3,4,6-四-氧-乙酞基-α-D-半乳糖吡喃基）丙二脂29 的合成
• 3.4.13 二肉豆蔻酸3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙二脂30的合成
• 3.4.14 二棕榈酸3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙二脂31的合成
• 3.4.15 二硬脂酸3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙二脂32的合成
• 3.4.16 1,肉豆蔻酸-2,棕榈酸-3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-半乳糖毗喃基）-丙二脂33的合成
• 3.4.17 1,棕榈酸-2,肉豆蔻酸-3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙二脂34的合成
• 3.4.18 肉豆蔻酸-2-氧-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙酯35的合成
• 3.4.19 棕榈酸-2-氧-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-半乳糖吡喃基）-丙酯36的合成
• 3.5 葡萄糖碳苷型甘油糖脂类似物的合成
• 3.5.1 月桂酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙脂38的合成
• 3.5.2 肉豆蔻酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙脂39的合成
• 3.5.3 棕榈酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙脂40的合成
• 3.5.4 硬脂酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙脂41的合成
• 3.5.5 肉豆蔻酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-葡萄糖毗喃基）-丙脂42的合成
• 3.5.6 棕榈酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙脂43的合成
• 3.5.7 硬脂酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙脂44的合成
• 3.5.8 二肉豆蔻酸3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙二脂45的合成
• 3.5.9 二棕榈酸3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙二脂46的合成
• 3.5.10 二硬脂酸3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙二脂47的合成
• 3.5.11 二肉豆蔻酸3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙二脂48的合成
• 3.5.12 二棕榈酸3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙二脂49的合成
• 3.5.13 二硬脂酸3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙二脂50的合成
• 3.6 碳苷型磺酸甘油糖脂类似物的合成探讨
• 3.6.1 3-（2,3,4-三-氧-乙酰基-6-氧-对甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-1-丙烯51的合成
• 3.6.2 3-（2,3,4-三-氧-乙酰基-6-氧-对甲苯磺酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-1-丙烯52的合成
• 3.6.3 3-（2,3,4-三-氧-乙酰基-6-硫-乙酰基-D-葡萄糖吡喃基）-1-丙烯类化合物的合成
• 3.7 六位酰基修饰的葡萄糖基甘油糖脂类似物的合成
• 3.7.1 3-（2,3,4-三-氧-乙酰基-6-氧-肉豆蔻酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-1,2-丙二醇55的合成
• 3.7.2 肉豆蔻酸-2-羟基-3-（2,3,4-三-氧-乙酰基-6-氧-肉豆蔻酰基-α-D-葡萄糖吡喃基）-丙酯56的合成
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 MGMG和MGDG型甘油糖脂类似物的合成
• 4.1.1 化合物1,2,3,4,6-五-氧-乙酰基-β-D-吡喃糖的合成
• 4.1.2 3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-吡喃糖基）-1-丙烯类化合物的合成
• 4.1.3 1,2-二羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-吡喃糖基）-丙二醇的合成
• 4.1.4 脂肪酸2-羟基-3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-吡喃糖基）-丙脂的合成
• 4.1.5 脂肪酸2-羟基-3-（2,3,4,6-羟基-α-D-吡喃糖基）-丙脂的合成
• 4.1.6 脂肪酸3-（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-α-D-吡喃糖基）-丙二脂的合成
• 4.1.7 脂肪酸3-（2,3,4,6-四-羟基-α-D-吡喃糖基）-丙二脂的合成
• 4.2 六位酰基修饰的葡萄糖基甘油糖脂类似物的合成
• 4.2.1 化合物1,6-脱水-β-D-葡萄吡喃糖的合成
• 4.2.2 化合物1,6-脱水-2,3,4-三-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖的合成
• 4.3 碳苷型磺酸甘油糖脂类似物的合成探讨
• 第五章 生物活性测试
• 5.1 疱疹病毒模型筛选
• 5.2 MTT法体外人宫颈癌细胞模型筛选抗癌药物
• 5.3 MTT法体外A375模型筛选抗癌药物
• 第六章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附表 新化合物一览表
• 卷内备考表