辅酶Q10静脉注射乳剂的研制

论文摘要

辅酶Q10(CoQ10)广泛存在于各种高等动物的机体中，在人体中则主要分布于心、肝、。肾、肌肉、甲状腺和胰腺中，成人体内总含量约为0．5～1．5g。流行病学的研究一致表明，人体在20岁以后，体内辅酶Q10的水平呈逐渐下降趋势，病人及病变组织内辅酶Q10的水平也会降低，各种由于辅酶Q10缺乏引起的疾病正严重危害着人类的健康。作为脂溶性内源高效抗氧化剂、线粒体呼吸链的递氢体及细胞代谢激活剂，辅酶Q10被广泛应用于心血管疾病等疾病的治疗及辅助治疗。目前，国内市售的辅酶Q10有注射剂、片剂、胶囊、油丸等剂型，由于辅酶Q10亲脂性强，水溶性差，在选择剂型及恰当的给药途径方面需要进行较深层次的探索。因此，本文考察了辅酶Q10的基本理化性质，测定其溶解度、表观油／水分配系数（P）、在光照、高温、氧化及强酸、强碱环境下的稳定性，根据得出的数据确定了将辅酶Q10制备成静脉注射乳剂的可行性。本文建立了HPLC检测辅酶Q40含量的方法。在对辅酶Q10的基本理化性质进行考察的基础上，绘制了药物、油相载体、混合乳化剂系统的伪三元相图，筛选出大豆卵磷脂和PluronicF-68作为混合乳化剂，并确定了混合乳化剂的最佳配比和总用量，通过正交设计实验，确定了静脉注射乳剂的处方，浓度为（2．0mg／ml）。通过单因素考察实验最终确定了合理的工艺流程。对辅酶Q10静脉乳剂的稳定性考察分为物理和化学稳定性考察两个方面：物理稳定性考察了该乳剂的渗透压及与生理盐水及5％葡萄糖注射液两种稀释液与乳剂混合后粒度分布变化，说明了临用前应使用注射稀释剂按1：4的比例稀释，以更好的确保辅酶Q10静注乳剂临床应用的安全性。由加速实验结果说明静注乳剂长期储存时物理参数变化情况；化学稳定性考察包括高温、光照和加速实验，通过高效液相检测结果说明自制辅酶Q10静脉乳剂中药物含量变化。在体内实验部分，建立了HPLC法检测血浆样品中辅酶Q10含量的方法，线性关系较好，回收率合格，准确度、精密度较高。通过稀释样品的方法消除大鼠空白血浆中内源性辅酶Q10对药物含量测定的影响，从而提高检测结果的可信性。药代动力学考察数据以BAPP2．0通用程序拟合，结果表明：辅酶Q10静注乳剂在大鼠体内的药代动力学过程属于双隔室模型，而溶液剂属于单隔室模型。二者相比辅酶Q(10静脉注射乳剂在体内的平均滞留时间明显延长，药时曲线下面积增大。对辅酶Q10静脉注射乳剂的稳定性、药动学进行了评价。辅酶Q10静脉注射乳剂处方、工艺，物理、化学性质，药动学评价的研究结果表明：辅酶Q10静脉注射乳剂的处方可行，工艺成熟，理化性质稳定，体内过程安全有效，具有较好的应用开发前景。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 10的研究概况'>一 辅酶Q₁₀的研究概况
• 二 含药静脉注射乳剂的研究进展
• 三 论文的立题依据及主要研究内容
• 英文缩略语说明
• 10静脉注射乳剂处方前研究工作'>第一章 辅酶Q₁₀静脉注射乳剂处方前研究工作
• 一 仪器与试药
• 二 方法与结果
• 1. 体外分析方法的建立
• 1.1 检测波长的选择
• 1.2 色谱条件
• 1.3 标准储备液的配制
• 1.4 样品处理方法
• 1.5 方法专属性考察
• 1.6 标准曲线的绘制
• 1.7 检测限与定量限
• 1.8 回收率与精密度
• 1.9 溶液稳定性
• 2. 溶解度的测定
• 3. 半固体-低共融混合物熔点测定
• 4. 油水分配系数的测定
• 10溶液的稳定性考察)'>5.影响因素试验(辅酶Q₁₀溶液的稳定性考察)
• 10在光照条件下的降解动力学'>6. 辅酶Q₁₀在光照条件下的降解动力学
• 7. 碱性环境下的稳定性及降解动力学
• 三 讨论
• 四 小结
• 10静脉注射乳剂处方筛选及工艺优化'>第二章 辅酶Q₁₀静脉注射乳剂处方筛选及工艺优化
• 一 仪器与试药
• 二 方法与结果
• 10静脉注射乳剂的初步评价方法'>1. 辅酶Q₁₀静脉注射乳剂的初步评价方法
• 1.1 显微镜观察法
• 1.2 外观观察法
• 1.3 离心分光光度护去——乳剂稳定常数
• 1.4 平均粒径及粒度分布
• 2. 处方筛选
• 2.1 油相种类的选择
• 2.2 乳化剂种类及其比例的选择
• 2.2.1 乳化剂种类的选择
• 2.2.2 乳化剂比例的确定
• 2.3 辅助乳化剂种类和用量的选择
• 10静脉注射乳剂的处方筛选'>2.4 辅酶Q₁₀静脉注射乳剂的处方筛选
• 10静脉注射乳剂制备工艺的优化'>3. 辅酶Q₁₀静脉注射乳剂制备工艺的优化
• 3.1 SPC的加入方法
• 3.2 油水两相混合顺序考察
• 3.3 乳化温度的选择
• 3.4 搅拌速度的考察
• 3.5 初乳乳化时间的考察
• 3.6 终乳分散方法的选择
• 3.6.1 超声分散法
• 3.6.2 微射流法
• 3.7 灭菌条件的选择
• 4. 处方及制备工艺的确定
• 5. 包封率的测定
• 三 讨论
• 四 小结
• 10静注乳剂的基本理化性质与稳定性研究'>第三章 辅酶Q₁₀静注乳剂的基本理化性质与稳定性研究
• 一 仪器与试药
• 二 方法与结果
• 1. 制剂的理化性质考察
• 1.1 制剂pH值、酸值及过氧化值的测定
• 1.2 乳剂的粒径及粒度分布
• 1.3 乳剂的ζ电位测定
• 1.4 配伍稳定性
• 1.5 渗透压的测定
• 10静脉注射乳剂的稳定性研究'>2. 辅酶Q₁₀静脉注射乳剂的稳定性研究
• 2.1 影响因素实验
• 10溶液剂的制备'>2.1.1 辅酶Q₁₀溶液剂的制备
• 2.1.2 光照对乳剂稳定性的影响
• 10在静注乳剂及溶液剂中的稳定性'>2.1.3 碱性环境下辅酶Q₁₀在静注乳剂及溶液剂中的稳定性
• 2.1.4 高温对乳剂稳定性的影响
• 10静脉注射乳剂低温-冻融实验'>2.2 辅酶Q₁₀静脉注射乳剂低温-冻融实验
• 2.3 加速实验稳定性
• 2.4 长期贮存稳定性
• 三 讨论
• 四 小结
• 10静脉注射乳剂的安全性及体内药物动力学'>第四章 辅酶Q₁₀静脉注射乳剂的安全性及体内药物动力学
• 一 仪器、试药与实验动物
• 二 方法与结果
• 10静脉注射乳剂的安全性实验'>1. 辅酶Q₁₀静脉注射乳剂的安全性实验
• 1.1 溶血性实验
• 1.2 注射给药血管刺激性实验
• 10体内分析方法的建立'>2. 辅酶Q₁₀体内分析方法的建立
• 2.1 血浆样品的处理
• 2.2 体内HPLC分析方法的建立
• 2.2.1 色谱条件
• 2.2.2 标准储备液的配制
• 10对体内含量测定的影响'>2.2.3 内源性辅酶Q₁₀对体内含量测定的影响
• 2.2.4 方法专属性考察
• 2.2.5 标准曲线的绘制
• 2.2.6 提取回收率
• 2.2.7 方法回收率及精密度
• 2.2.8 血浆样品的稳定性
• 3. 药动学实验
• 3.1 给药方案
• 3.2 血药浓度数据
• 3.3 药动学参数
• 三 讨论
• 四 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢