论文摘要
目的组胺（histamine;HA）广泛分布于中枢神经系统,它对呼吸节律的产生和调节起着十分重要的作用,而所有这些调节作用都是组胺与其特异性受体相互作用的结果。本研究通过观察组胺及其H1、H2受体对新生鼠离体延髓脑片标本面神经后核内侧区（the medial region of the nucleus retrofacialis,mNRF）呼吸节律性放电的影响,探讨组胺及其H1、H2受体在基本节律性呼吸发生及调节中的可能作用。1)应用新生大鼠离体延髓脑片标本,记录与之相连的舌下神经呼吸节律性放电（respiratory rhythmical discharge activity,RRDA）,观察组胺及其H1受体特异性拮抗剂pyrilamine、H2受体特异性拮抗剂cimetidine对RRDA的影响,从而探讨组胺H1、H2受体在节律性呼吸的产生和调节中的作用;2)在新生大鼠离体延髓脑片标本上,同步记录舌下神经根和mNRF区的吸气神经元（inspiratoryneurons,I-neurons）的放电活动,观察组胺及其H1受体特异拮抗剂对吸气神经元放电活动的影响,进一步探讨组胺及其H1受体在基本节律性呼吸发生和调节中的作用。方法选用新生SD大鼠（0～3d）,雌雄不拘。参照并改良Suzue的方法制作离体延髓脑片标本,该脑片结构中主要包含面神经后核内侧区,前包钦格氏复合体（Pre-B（o|¨）tzinger Complex,PBC）,腹侧呼吸组（ventral respiratory group,VRG）以及舌下神经核,并保留舌下神经根。用玻璃吸附电极记录舌下神经放电作为呼吸活动的指标。1)HA量效曲线组:制备6只新生SD大鼠（0～3d）离体延髓脑片标本,以改良的Kreb’s液（modified Kreb’s perfusion solution,MKS）恒温灌流,稳定记录到与之相连的舌下神经的呼吸节律性放电活动后,依次给予不同浓度的HA;浓度分别为0.5μmol/L,1μmol/L、5μmol/L、10μmol/L持续灌流,每个浓度灌流20 min,观察给药后舌下神经的呼吸节律性放电活动的变化。2)HA及H1、H2受体特异拮抗剂对舌下神经根放电活动影响组:实验动物分为5小组,每小组新生大鼠6只,共30只新生大鼠。第1,2,3组分别单独给予HA,H1受体特异拮抗剂pyrilamine,H2受体特异拮抗剂cimetidine;第4组分别先后给予HA和HA+pyrilamine;第5组分别先后给予HA和HA+cimetidine。通过灌流液给药,观察给药前后不同药物对神经根放电活动的影响;3)HA及pyrilamine对吸气神经元放电活动的影响组:此组新生大鼠5只,记录吸气神经元（inspiratory neuron,I-neurons）的放电活动。为了记录呼吸神经元,以微操纵器固定玻璃微电极,并通过控制微推进器作延髓面神经后核内侧区细胞外记录,记录时,每次移动10μm直到记录到脑片舌下神经根呼吸节律性放电和与之具有位相关系的面神经后核内侧区吸气神经元放电。待稳定记录到吸气神经元的放电活动后,先以5μmol/L HA灌流脑片15 min,洗脱HA,待放电基本恢复后,再以10μmol/L pyrilamine灌流15 min。通过灌流液给药,观察给药前后不同药物对吸气神经元放电活动的影响。结果1.组胺及其H1、H2受体对延髓脑片呼吸节律性放电的影响:1)不同浓度的HA对RRDA的影响（即HA量效曲线）:HA在浓度为1～10μmol/L范围内对RRDA有兴奋作用,给予HA后,呼吸周期（respiratory cycle,RC）缩短（F=10.427,P=0.000）,呼气时程（expiratory time,TE）缩短（F=10.534,P=0.000）,而吸气时程（inspiratory time,TI）和放电积分幅度（integral amplitude,IA）变化无统计学意义（TI,F=0.687,P=0.609;IA,F=0.432,P=0.784）。与对照组比较,5μmol/L的HA对RRDA的RC和TE的作用效果最为显著（RC,P=0.011;TE,P=0.011）,当HA浓度达到10μmol/L时,与浓度为5μmol/L时比较,RC延长（P=0.033）,TE延长（P=0.033）,提示5μmol/L的HA是对新生SD大鼠延髓脑片标本RRDA作用的最适浓度,并作为以后实验中使用的浓度。2)HA,pyrilamine及cimetidine对舌下神经根RRDA的影响:单独给予5μmol/L HA灌流,呼吸周期显著缩短（F=15.887,P=0.000）,呼气时程显著减少（F=16.495,P=0.000）,灌流5 min时,与MKS灌流对照组比较,RC缩短15.12%（P=0.014）,TE减少15.76%（P=0.012）,而吸气时程和放电积分幅度变化无统计学意义（TI,F=0.333 P=0.801;IA,F=1.713 P=0.207）,第10 min的结果与第5 min比较差别不大（RC,P=0.302;TE,P=0.282;TI,P=0.580;IA,P=0.628 vs5min）。单独给予10μmol/L pyrilamine灌流,RC显著延长（F=12.997,P=0.000）,TE显著增加（F=12.874,P=0.000）。灌流5 min时,RC增加18.13%（P=0.035）,TE增加18.95%（P=0.035）,灌流10 min后,RC,TE继续延长,较对照组分别延长29.31%（P=0.009）和30.57%（P=0.009）。而TI和IA在pyrilamine灌流过程中变化无统计学意义（TI,F=0.674 P=0.581;IA,F=2.832 P=0.074）。单独给予5μmol/L cimetidine灌流,整个过程中RRDA各项指标变化均无统计学意义（RC,F=0.819 P=0.503;TE,F=0.820 P=0.503;TI,F=1.517P=0.238;IA,F=1.519 P=0.250）。3)HA和HA+pyrilamine对舌下神经根RRDA的影响:单独给予5μmol/LHA灌流10 min,RC和TE均显著性缩短,RC缩短25.25%（P=0.029）,TE缩短26.52%（P=0.029）,改用5μmol/L HA+10μmol/L pyrilamine灌流10 min,与单独使用HA比较,RC延长24.25%（P=0.005）、TE延长25.41%（P=0.005）,而TI、IA未出现明显变化（TI,P=0.894;IA,P=0.530）。联合应用HA和pyrilamine,pyrilamine可阻断HA对RC和TE的作用（RC,F=7.289 P=0.003;TE,F=7.285 P=0.003）,而TI和IA在整个过程中变化无统计学意义（TI,F=0.594 P=0.628;IA,F=0.531 P=0.668）。4)HA和HA+cimetidine对舌下神经根RRDA的影响:单独给予5μmol/LHA灌流10 min,RC缩短22.49%（P=0.030）,TE缩短23.45%（P=0.031）,改用5μmol/L HA+5μmol/L cimetidine灌流10 min,与单独使用HA比较,RC、TE、TI、IA变化均无统计学意义（RC,P=0.252;TE,P=0.270;TI,P=0.735;IA,P=0.626）。联合应用HA和cimetidine,cimetidine不能影响HA对RC和TE的作用（RC,F=8.657 P=0.001;TE,F=8.575 P=0.001）,而TI和IA在整个过程中变化无统计学意义（P=0.001TI,F=0.177 P=0.910;IA,F=0.605 P=0.622）。2.组胺及其H1受体对延髓脑片I-neurons放电活动的影响（即HA和pyrilamine对I-neurons放电活动的影响）:对照MKS灌流,给予5μmol/L HA灌流后,吸气神经元放电的RC减少25.86%（P=0.038）,TE缩短27.03%（P=0.037）,但TI,IA和PFn变化均无统计学意义（TI,P=0.745;IA,P=0.288;PFn,P=0.874）。冲洗后改灌10μmol/L pyrilamine,与对照相比,10 min时,RC增加21.46%（P=0.005）,TE延长22.15%（P=0.005）,而TI,IA和单位放电的峰频率（the peak discharge frequency,PFn）变化均无统计学意义（TI,P=0.594;IA,P=0.448;PFn,P=0.149）。结论以上结果提示,在新生大鼠离体延髓脑片标本上:1)HA主要对呼吸节律起兴奋作用;2)HA主要通过其H1受体对节律性呼吸活动进行调节,H1受体激活后通过缩短呼气时程而缩短呼吸周期,但是对吸气时程、放电极分幅度和吸气神经元放电活动无明显作用;3)H2受体对呼吸节律,呼吸运动幅度及吸气活动均无明显调节作用。
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