论文摘要
宫颈癌是全球第二常见的女性恶性肿瘤,仅次于乳腺癌,对人类健康和生命构成严重威胁。在过去的二十年里,全球每年约有25万人死于宫颈癌,且有50万的新发宫颈癌病例,。在不同国家及同一国家的不同地区其发病率及死亡率存在很大差异。我国是世界上宫颈癌高发区之一,每年新增宫颈癌患者在13.15万人左右,占女性生殖系统恶性肿瘤的73%-93%,且死亡率较高,达到3.25/10万。目前,宫颈癌已成为我国发病率增长最快的肿瘤之一,发病年龄亦渐趋年轻化。流行病学的调查研究结果表明,宫颈癌的病因和危险因素较为复杂,其发生是遗传和环境因素共同作用的结果。因此,深入进行宫颈癌病因学和分子流行病学研究,寻找和确定相关的分子标志物,筛选高危人群以采取有效的预防措施已成为当务之急。本课题旨在通过宏观流行病学、血清流行病学和分子流行病学相结合的手段,采用病例对照研究方法,对血浆白细胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）水平以及相关基因多态性的单独或联合与宫颈癌遗传易感性的关系进行研究,结果对于进一步阐明宫颈癌的发病机制和发现与我国人群宫颈癌遗传易感性相关的危险基因型,并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体从而为实施目标明确的个体预防等方面具有重要的理论和实践意义。第一部分白细胞介素-1B基因（Interleukin-1B,IL-1B）多态性与宫颈癌遗传易感性关系的研究IL-1B的基因多态性能够影响个体患肿瘤的风险,许多研究发现其对不同人群中消化道肿瘤的发病有比较明确的影响,但国内外对于IL-1B基因多态性与宫颈癌遗传易感性关系研究非常少。本研究采用病例对照研究设计,选择374名宫颈癌病例和408名健康对照采用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术对IL-1B基因启动子区-31、-511位点的多态性与宫颈癌易感性的关系进行了探讨。结果显示,IL-1B基因-31位点野生型纯合子（-31TT）在对照组及宫颈癌组中的频率分别为30.4%和24.9%,杂合子（-31TC）的频率分别为46.1%和50.8%,突变型纯合子（-31CC）的频率分别为23.5%和24.3%。多元Logistic回归分析显示,携带IL-1B-31TC者和-31TC/CC者较携带-31TT者发生宫颈癌的危险性分别增加45%（调整OR=1.45,95%CI=1.02-2.04）和42%（调整OR=1.42,95%CI=1.03-1.97）。IL-1B-511位点野生型纯合子CC基因型在对照组及宫颈癌组中的频率分别为30.9%和23.8%,-511CT的频率分别为46.3%和53.5%,-511TT的频率分别为22.8%和22.7%。与-511CC基因型携带者相比较,携带-511CT基因型和-511CT/TT基因型的女性个体宫颈癌的发病风险分别增加了49%（调整OR=1.49,95%CI=1.05-2.01）和45%（调整OR=1.45,95%CI=1.05-2.01）。分层分析显示,长期居住于农村的女性个体中携带IL-1B-31TC/CC基因型导致宫颈癌发病风险增加54%（调整OR=1.54,95%CI=1.04-2.28）。而月经初潮年龄在16岁以上的个体如果携带-31TC/CC基因型会增加宫颈癌发病风险64%（调整OR=1.64,95%CI=1.05-2.56）。在绝经后的女性个体中如果携带IL-1B-511CT/TT突变基因型患宫颈癌的风险增加84%（调整OR=1.84,95%CI=1.16-2.94）,而在初产年龄早和妊娠次数在2次以上的个体中携带该基因其患宫颈癌的风险分别增加120%（调整OR=2.20,95%CI=1.21-4.01）和66%（调整OR=1.66,95%CI=1.04-2.64）。在血浆IL-1β水平超过38.00pg/ml的女性个体中如果携带有IL-1B-31TC/CC或-511CT/TT突变基因型,其患宫颈癌的风险分别增加111%（调整OR=2.11,95%CI=1.30-3.41）和88%（调整OR=1.88,95%CI=1.15-3.05）。第二部分白细胞介素-1受体拮抗剂基因（IL-1RN）多态性与宫颈癌遗传易感性关系的病例对照研究研究发现,炎症因子白细胞介素-1受体拮抗剂基因（IL-1RN）多态性可能与肿瘤的遗传易感性存在一定的关系,所以IL-1RN亦可能与宫颈癌的发病有关。本病例对照研究选择374名宫颈癌病例和408名对照,对IL-1RN基因多态性与宫颈癌遗传易感性的关系进行了探讨。本次研究中共发现五种基因型,各种基因型在病例和对照组中分布情况如下:对照组中分布为1/1型（89.2%）、1/2型（9.1%）、2/2型（1.2%）、1/3型（0.2%）和1/4型（0.2%）;宫颈癌病例组中的分布为1/1型（90.6%）、1/2型（8.3%）、2/2型（0%）、1/3型（0.3%）和1/4型（0.8%）。无论何种基因型或其它基因型组合,在病例与对照组间分布的差异均无显著性。在调整了各种因素后,没有发现IL-RN基因多态性在各分层特征中与宫颈癌的易感性有显著的关联。第三部分血浆白细胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）水平与宫颈癌发病风险及白细胞介素-1相关基因多态性关系的研究既往研究发现,在宫颈上皮内瘤样病变的患者中,随着宫颈损伤程度的不同,体内IL-1β的分泌量亦会产生显著的差异。与正常人相比,宫颈癌患者血清中IL-1β水平显著升高,这种个体差异的产生可能与机体的IL-1B基因遗传变异有关。本病例对照研究拟选择252例宫颈癌病例和408名健康对照,对血浆IL-1β水平与宫颈癌的发病风险及IL-1相关基因多态性的关系进行探讨。结果显示,宫颈癌患者的血浆IL-1β平均水平为53.96±32.21pg/ml,显著高于正常人的40.61±20.43pg/ml（P＜0.001）,且随着体内血浆IL-1β水平的升高,其与宫颈癌发病风险的关联强度呈现一个显著的剂量-效应关系。体内血浆IL-1β水平高于38.00 pg/ml（对照血浆IL-1β水平的中位数值）者较低于此水平的女性个体发生宫颈癌的危险性增加145%（调整OR=2.45,95%CI=1.70-3.55）。联合效应分析显示,女性个体血浆IL-1β水平高于38.00 pg/ml携带IL-1B-31TC/CC基因型者较血浆IL-1β水平在38.00 pg/ml以下且携带IL-1B-31TT基因型者发生宫颈癌的风险增加258%（调整OR=3.58,95%CI=1.95-6.58）,同时女性个体血浆IL-1β水平高于38.00 pg/ml携带IL-1B-511CC或IL-1B-511CT/TT基因型者其发生宫颈癌的风险较基因型为IL-1B-511CC的个体且血浆IL-1β水平在38.00pg/ml以下者分别增加104%（调整OR=2.04,95%CI=1.01-4.10）和279%（调整OR=3.79,95%CI=2.06-6.97）。研究结果同时发现血浆IL-1β水平与IL-1B-31C等位基因在宫颈癌的发病风险上呈现一个相加的交互作用（P=0.004）。并未发现IL-1B及IL-1RN相关基因多态性与血浆IL-1β水平的显著相关。
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