四氢原小檗碱类化合物千金藤啶碱的合成研究

论文摘要

生物碱为一大类重要的天然化合物,广泛存在于天然植物,动物,微生物中,结构类型多,生物活性强,许多已经作为常用药物在临床上广泛使用。四氢原小檗碱类（THPBs）生物碱在生物碱中占有很重要的地位,其中左旋千金藤啶碱（l-SPD）作为镇痛治疗药物已经在临床上广泛使用了。中科院上海药物研究所金国章院士等在多年的研究基础上,首次报道四氢原小檗碱类化合物（THPBs）是第一个已知具有D1受体亚型激动-D2受体亚型拮抗双重作用的先导化合物。根据“脑区多巴胺功能不平衡”这一精神分裂症新的病因论,具有脑内多巴胺D1受体亚型激动-D2受体亚型拮抗双重作用的药物对精神分裂症应当具有匹配治疗的优点。该类化合物的化学结构与已有抗精神病药物完全不同,其对精神分裂症的治疗作用值得进一步研究。所以此四氢原小檗碱类天然产物左旋千金藤啶碱（l-SPD）具有区别于其他抗精神分裂症的治疗功效,对其消旋体化学全合成的深入研究也有十分重要的意义。本文就千金藤啶碱（SPD）的合成工艺进行了深入的研究,对苯乙酸类衍生物这一中间体的合成进行了详细的研究,并对一些中间体的合成条件进行了更为详尽的探索和改进,工艺的报道主要集中在苯乙酸类衍生物的合成以及Mannich胺甲基化反应等环节。通过对各种反应条件细致的摸索,得到了操作简便,条件温和,产率较高,相对更适合工业化生产的工艺路线。另一方面,通过对其他合成路线的尝试,得到了一些合成此类四氢原小檗碱的规律和方法,例如Mannich反应中,若苯环上取代基有吸电性,则对关环反应有有着极其重要的影响,直接对反应的进行与否起着决定性的作用。pH值在此反应中对关环的方向也有着很重要的影响。同时在化学全合成的过程中,考虑到环保,绿色化学等等因素,尽量选择合适的溶剂及反应条件以达到工业化的要求,避免污染等不良后效应。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1.1 左旋千金藤啶碱
• 1.2 精神分裂症
• 1激动-D₂拮抗作用机制'>1.3 D₁激动-D₂拮抗作用机制
• 1.4 左旋千金藤啶碱（l-SPD）对脑内多巴胺受体的双重作用
• 正文
• 2.1 选题依据
• 2.2 合成路线
• 2.3 合成实验
• 2.4 结果讨论
• 参考文献
• 四氢原小檗碱类生物碱合成综述
• 附录
• 攻读学位期间发表文章情况
• 致谢