布林佐胺的化学合成、手性分析与结构修饰

论文摘要

布林佐胺是一种局部碳酸酐酶抑制剂,具有高效低毒、副作用小的优点,已经成为治疗开角型青光眼的一线药物。本论文在简述布林佐胺合成进展的基础上,拟定布林佐胺的合成路线,同时分析比较了各步单元反应的方法。从3-溴代乙酰基-5-氯-2-噻吩磺酰胺出发,经过不对称还原、关环、N-烃基化、亚硫酸化、磺胺化、胺基保护、胺化等七步反应制得布林佐胺。优化了工艺条件,路线总产率达到29%。通过分析实验现象和实验数据,推测了各步反应的可能历程。用类似方法合成了（S）-布林佐胺,七步反应总产率23%；将其与布林佐胺按1∶1混合并进行HPLC分析,筛选出分离效果较佳的液相色谱柱（Chiralpak AD-H）,并优化了测试条件,结果表明：布林佐胺的纯度为99.86%,e.e.值接近100%。HPLC验证了（+）-二异松蒎基氯硼烷在不对称还原关环反应中具有较优的手性选择性：中间产物5的纯度为98.91%,e.e.值为97.81%。针对布林佐胺存在的作用时间短、水溶性差、有眼部刺激等不足,在结构修饰成功案例的基础上,依据药物设计相关原理提出结构修饰方案,合成了5个具有潜在药物活性的布林佐胺类似物。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
• 1 前言
• 1.1 抗青光眼药物简介
• 1.2 碳酸酐酶抑制剂简介
• 1.2.1 碳酸酐酶的分布、结构与功能
• 1.2.2 第一代口服碳酸酐酶抑制剂简介
• 1.2.3 第二代局部用碳酸酐酶抑制剂简介
• 1.3 布林佐胺简介
• 1.3.1 布林佐胺的构效关系
• 1.3.2 布林佐胺的临床应用
• 1.3.3 布林佐胺作为抗青光眼药物的局限性
• 1.4 研究背景、主要方法及内容
• 1.4.1 研究背景
• 1.4.2 布林佐胺的合成路线简介
• 1.4.3 合成布林佐胺的单元反应分析
• 1.4.4 研究内容
• 2 实验试剂与仪器
• 2.1 原料与试剂
• 2.2 实验仪器
• 3 布林佐胺的合成及工艺研究
• 3.1 （S）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-4H-噻吩并（3,2-e）-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物（5）的制备
• 3.1.1 反应原理
• 3.1.2 实验操作
• 3.1.3 结果与讨论
• 3.2 （S）-4-羟基-2-（3-甲氧丙基）-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-氯-1,1-二氧化物（6）的制备
• 3.2.1 反应原理
• 3.2.2 实验操作
• 3.2.3 结果与讨论
• 3.3 （S）-4-羟基-2-（3-甲氧丙基）-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物（8）的制备
• 3.3.1 反应原理
• 3.3.2 实验操作
• 3.3.3 结果与讨论
• 3.4 （R）-4-乙胺基-2-（3-甲氧丙基）-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物（1）的制备
• 3.4.1 反应原理
• 3.4.2 实验操作
• 3.4.3 结果与讨论
• 3.5 本章小结
• 4 布林佐胺对映异构体的合成
• 4.1 （R）-3,4-二氢-6-氯-4-羟基-4H-噻吩并（3,2-e）-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物（11）的制备
• 4.1.1 反应原理
• 4.1.2 实验操作
• 4.1.3 结果与讨论
• 4.2 （R）-4-羟基-2-（3-甲氧丙基）-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-氯-1,1-二氧化物（12）的制备
• 4.2.1 反应原理
• 4.2.2 实验操作
• 4.2.3 结果与讨论
• 4.3 （R）-4-羟基-2-（3-甲氧丙基）-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-氧化物（14）的制备
• 4.3.1 反应原理
• 4.3.2 实验操作
• 4.3.3 结果与讨论
• 4.4 （S）-4-乙胺基-2-（3-甲氧丙基）-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-氧化物（2）的制备
• 4.4.1 反应原理
• 4.4.2 实验操作
• 4.4.3 结果与讨论
• 4.5 本章小结
• 5 布林佐胺及不对称还原关环产物5的手性HPLC分析
• 5.1 手性液相色谱柱的选型和因素探索
• 5.1.1 测试仪器与条件
• 5.1.2 试样溶液的制备
• 5.1.3 结果与讨论
• 5.2 布林佐胺及其对映异构体的手性HPLC分析
• 5.2.1 测试仪器与条件
• 5.2.2 试样溶液的制备
• 5.2.3 结果与讨论
• 5.3 不对称还原关环产物5的手性HPLC分析
• 5.3.1 测试仪器与条件
• 5.3.2 试样溶液的制备
• 5.3.3 结果与讨论
• 5.4 本章小结
• 6 布林佐胺的结构修饰
• 6.1 （R）-4-（N-甲酰基乙胺基）-2-（3-甲氧丙基）-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物（16）的制备
• 6.1.1 反应原理
• 6.1.2 实验操作
• 6.1.3 结果与讨论
• 6.2 （S）-4-（Fmoc-甘氨酸酯）-2-（3-甲氧丙基）-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物（17）的制备
• 6.2.1 反应原理
• 6.2.2 实验操作
• 6.2.3 结果与讨论
• 6.3 （S）-4-（Boc-苯丙氨酸酯）-2-（3-甲氧丙基）-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物（18）的制备
• 6.3.1 反应原理
• 6.3.2 实验操作
• 6.3.3 结果与讨论
• 6.4 4-甲酸酯-2-（3-甲氧丙基）-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物（外消旋体,19）的制备
• 6.4.1 反应原理
• 6.4.2 实验操作
• 6.4.3 结果与讨论
• 6.5 2-（3-甲氧丙基）-3-烯-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物（20）的制备
• 6.5.1 反应原理
• 6.5.2 实验操作
• 6.5.3 结果与讨论
• 6.6 本章小结
• 7 结论与展望
• 7.1 几点结论
• 7.2 本论文的创新点
• 7.3 研究展望
• 致谢
• 参考文献
• 附录:部分化合物结构表征附图
• 攻读硕士学位期间发表论文