论文题目: 以Bcr/Abl为靶标治疗慢性骨髓性白血病的策略研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 微生物学
作者: 余春荣
导师: 李文鑫
关键词: 慢性骨髓性白血病,格列卫,靶向治疗,信号转导,细胞凋亡
文献来源: 武汉大学
发表年度: 2005
论文摘要: 慢性骨髓性白血病(CML)是由造血干细胞无序增殖而引起的疾病,发生率每年每10万人中占1—2例。该病是由位于第9号染色体长臂上的原癌基因abl与第22号染色体长臂上的基因bcr区域相互易位所引起。由此形成的bcr-abl融合基因编码一个酪氨酸激酶的融合蛋白,它使得CML病人对传统的药物治疗产生抗性,因此bcr/abl也成为一个临床治疗的重要靶标。目前,由瑞士诺华(Novartis)生产的首个Bcr/Abl酪氨酸激酶抑制剂格列卫⑧岱T1571,Gleevec,imatinib mesylate)为CML的治疗带来了革命性的进展,它成为人类历史上第一个直接针对致病基因进行靶标治疗的抗肿瘤药物的成功典范。格列卫⑧现已成为新诊断的CML病人首选的一线治疗药物。CML临床病人口服格列卫⑧的有效率高达90%以上,但是初始的显著功效随着临床抗药性的产生而失去光泽,晚期的CML病人通常对格列卫⑧不敏感或初始敏感但很快原发。引起对格列卫@抗性的主要原因包括Bcr/Abl的扩增、突变和缺失,因此,进一步寻找新的方法克服格列卫⑧治疗这类抗药性的恶性肿瘤遗留下来的问题显得尤为重要。 已有大量文献报道,Bcr/Abl激活了调节着细胞的生长、存活、黏附和转移的多个细胞生存途径,比如Ras瓜af/MEK/MAPK,P13K/Akt,JAK/STATs,c-Myc,Mcl.1,Bcl-xL等,从而使CML细胞对大多数常用化疗药物具有高抗性。阻断Bcr/Abl下游信号如Raf/MEK/MAPK将有可能提高病人对STl571的敏感性。 基于这一设想,研究了STl571(格列卫⑧)和临床药理学的MEK/MAPK信号传导途径抑制剂在Bcr-Abl阳性的人类慢性骨髓性白血病的细胞系(如K562 andLAMA 84)中的相互作用。K562细胞在很低的、非毒性浓度的STl571(如200nm)的作用下,最初的6小时表现出p42/44 MAPK活性的抑制,但在后续阶段如24小时后,p42/44 MAPK活性显著增加,同时使用非毒性浓度的MEKl/2抑制剂PDl84352(5“M)则阻止了由STl571介导的p42/44 MAPK活化。STl571和PDl84352共同处理48 h的细胞明显表现出线粒体的损伤,如细胞色素C的释放,伴随有procaspase-3的活化,poly(ADP-ribose)polymerase的切割及典型的细胞凋
论文目录:
Chinese abstract
English abstract
INTRODUCTION
Genetic hallmark of CML
Conventional approaches in CML treatment
Bcr/Abl features
Mechanisms of action of STI571
Clinical efficacy of Gleevec (STI571)-treatment in CML
Mechanisms of STI571 resistance
Significance of STI571 development and future directions in CML treatment
Reference
CHAPTER Ⅰ MEK1/2 INHIBITORS INTERACT SYNERGISTICALLY WITH STI571 TO INDUCE APOPTOSIS IN BCR/ABL-EXPRESSING HUMAN LEUKEMIA CELLS
INTRODUCTION
MATERIALS AND METHODS
RESULTS
DISCUSSION
REFERENCES
CHAPTER Ⅱ HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS PROMOTE STI571-MEDIATED APOPTOSIS IN BCR/ABL POSITIVE HUMAN MYELOID LEUKEMIA CELLS
INTRODUCTION
MATERIALS AND METHODS
RESULTS
DISCUSSION
REFERENCES
CHAPTER Ⅲ THE PROTEASOME INHIBITOR PS-341 INTERACTS SYNERGISTICALLY WITH HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS TO INDUCE APOPTOSIS IN BCR/ABL~+ CELLS SENSITIVE AND RESISTANT TO STI571
INTRODUCTION
MATERIALS AND METHODS
RESULTS
DISCUSSION
REFERENCES
CHAPTER Ⅳ INHIBITION OF THE PI3K PATHWAY SENSITIZES FLUDARABINE-INDUCED APOPTOSIS IN HUMAN LEUKEMIC CELLS THROUGH AN INACTIVATION OF MAPK-DEPENDENT PATHWAY
INTRODUCTION
MATERIALS AND METHODS
RESULTS AND DISCUSSION
REFERENCES
DISCUSSION
References
NOVELTY
2003-2005 MAIN PUBLICATIONS
ACKNOWLEDGEMENT
发布时间: 2006-03-27
参考文献
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标签：慢性骨髓性白血病论文; 格列卫论文; 靶向治疗论文; 信号转导论文; 细胞凋亡论文;