论文摘要
磷酸氯喹(（CQ）作为一种抗疟药,磷酸氯喹（CQ）作为一种抗疟药,在临床上广泛应用。但是CQ的体内有效治疗浓度较高,肠道外注射用药容易引起急性中毒,使临床应用受到限制。为此,本论文研制了CQ冻干脂质体粉针剂,利用皮下注射脂质体后,药物可以在注射部位缓慢释放的特点,达到提高抗寄生虫药物治疗指数,降低药物给药剂量并减少药物毒副作用的目的。本论文首先建立了CQ样品HPLC测定方法,并对其线性范围、精密度、回收率等参数进行了考察,结果表明该方法符合分析要求。并采用了SephadexG-50凝胶柱层析法,以PBS（pH 7.4）为流动相洗脱分离脂质体与游离药物,以甲醇破坏脂质体结构,用HPLC法分别测定游离药物和脂质体内药物的的量,最终计算包封率。以注射级大豆磷脂和胆固醇为原料,采用pH梯度法制备CQ脂质体。在处方筛选过程中,首先以冷冻干燥前后脂质体的包封率和粒径为指标进行单因素考察,包括脂质体内水相的组成、pH和浓度,脂质体外水相的调节用碱和最终pH,药物磷脂比,胆固醇磷脂比,以及脂质体孵育的温度和时间。然后采用了正交实验设计,以包封率为指标,选择最佳处方:CQ 10mg,磷脂500mg,胆固醇100mg,最终pH为7.0,以柠檬酸-柠檬酸钠（pH 3.6,0.10 M）作为内水相,其包封率为94%。同时发现在处方中加入5mol%的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（DSPE-PEG2000）或聚乙二醇单甲醚胆固醇琥珀酸酯（CHS-PEG2000）,有利于提高包封率,且可在一定程度上降低粒径。为了提高CQ脂质体稳定性,采用冷冻干燥法将其制备成冻干粉针。实验过程中,考察了不同的冻干保护剂对冷冻干燥效果的影响,最后选择5%的海藻糖作为冻干保护剂。同时对CQ脂质体的体外释放行为进行了考察。对比CQ脂质体在不同pH（5.5,6.5,7.4）的磷酸缓冲盐溶液中的释放结果,发现CQ脂质体在体外的释放具有pH依赖性,表现为较低pH条件下,脂质体内的CQ快速释放;随着pH的升高,累积释放量逐渐降低,这种pH敏感特性可以降低药物对正常细胞和组织的毒副作用。同时还对不同处方的CQ脂质体体外释放特征进行了对比,结果表明内水相缓冲能力对释放有很大影响。大鼠皮下给药后,考察了CQ原料药溶液和CQ脂质体混悬液的体内药动学参数。首先,建立了HPLC法,以磷酸哌喹为内标,测定大鼠体内血浆和全血中药物浓度,同时用DAS2.0统计学分析软件计算药动学参数。大鼠体内的药代动力学实验表明,在相同剂量下,脂质体组的血浆半衰期比溶液组的要长,AUC是溶液组的4倍以上,说明溶液组的消除比脂质体组快很多,脂质体组在体内能较长时间保持高浓度,即在一定程度上提高治疗指数,避免了急性毒性。