论文题目: 盐酸伐昔洛韦缓释片的研制
论文类型: 博士论文
论文专业: 药剂学
作者: 许小红
导师: 李铜铃
关键词: 盐酸伐昔洛韦,释放度,缓释制剂,生物利用度,体内外相关,临床研究
文献来源: 四川大学
发表年度: 2005
论文摘要: 盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦与缬氨酸所成的酯,具有水溶性好,生物利用度较高的特点,是临床上治疗水痘、带状疱疹及Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹的感染、包括初发和复发的生殖器疱疹的常用药物。 盐酸伐昔洛韦常用剂型为普通片剂,服用方法为每次300mg,每日二次,带状疱疹连续服药10日,单纯疱疹连续服药7日。本课题为了减少服药次数,提高患者的顺应性,降低由于峰浓度过高而引起的副作用,研制开发了每日服用1次的缓释片剂,目前已经完成了临床前药学研究、动物药代动力学研究及人体生物利用度、临床试验的全部工作,正在申请生产批件。 由于VCV易溶于水,且在消化道各个部位都有吸收,因此采用亲水性凝胶骨架技术,以释放度为主要指标,对主要骨架材料HPMC、粘附材料C及其它处方组成部分进行了筛选,确定了缓释片的处方,并对其累积释放曲线做了数学模型的拟合,结果Hixon-Crowell方程拟合相关系数r值最大,MSE误差最小,说明缓释片释药过程中,药物粒子的溶解及扩散速度是药物释放的限速步骤,辅助以表面骨架材料的溶蚀。
论文目录:
中文摘要
ABSTRACTS
第一部分 选题依据
1．1 缓控释剂型概况
1．1．1 概念
1．1．2 缓控释制剂是目前发展最快产业化水平最高的新型药物制剂
1．1．3 口服缓释及控释药物的选择
1．1．4 缓释时间与胃肠道吸收部位的关系
1．2 模型药物-盐酸伐昔洛韦基本药学性质及设计为缓释制剂的可行性
1．2．1 理化性质
1．2．2 药动学性质与生物药剂学性质
1．2．3 药效学及服用方法
1．2．4 副作用产生及耐受性问题
1．2．5 国内外有关本品的研究现状与生产使用情况
1．3 VCV制成缓释制剂的可行性分析
1．3．1 从理化性质角度分析
1．3．2 剂量调整问题
1．3．3 缓释剂型的选择依据
1．4 抗病毒药VCV做成缓、控释制剂需要解决问题
第二部分 临床前药学研究
2．1 处方工艺研究
2．1．1 不同规格HPMC的性质
2．1．2 处方筛选
2．1．2．1 处方及工艺筛选的指标及评价方法
2．1．2．2 粘合剂的筛选
2．1．2．3 HPMC种类及规格的筛选
2．1．2．4 HPMC HK、粘附剂C及润滑剂用量的筛选
2．1．2．5 制备工艺的研究
2．1．2．6 三批中试产品释放度
2．2 释放度方法学研究及缓释片释放机理研究
2．2．1 释放度测定
2．2．1．1 测定波长的确定
2．2．1．2 标准曲线的制备及其线性关系
2．2．1．3 日内精密度试验
2．2．1．4 盐酸伐昔洛韦缓释片释放度测定方法的回收率试验
2．2．1．5 盐酸伐昔洛韦缓释片释放介质筛选
2．2．1．6 释放度方法的筛选
2．2．1．7 释放度曲线的制备及样品均一性试验
2．2．1．8 盐酸伐昔洛韦缓释片释放度测定方法
2．22 缓释片释放机理研究
2．2．2．1 基本释放机理图解
2．2．2．2 释药规律的数学模型拟合
2．3 质量研究
2．3．1 有关物质与降解产物
2．3．1．1 色谱条件的选择依据
2．3．1．2 辅料干扰试验
2．3．1．3 破坏性试验
2．3．1．4 检测限试验
2．3．1．5 有关物质测定方法
2．3．1．6 有关物质限度暂定依据
2．3．2 含量测定
2．3．2．1 含量测定方法的选择
2．3．2．2 色谱条件及辅料干扰试验见有关物质检查项下
2．3．2．3 含量测定方法色谱系统适用性试验
2．3．2．4 含量测定方法学试验
2．3．2．5 盐酸伐昔洛韦缓释片含量测定方法
2．3．3 盐酸伐昔洛韦缓释片剂质量标准(草案)
2．4 稳定性研究
2．4．1 影响因素试验
2．4．1．1 光照试验
2．4．1．2 高温试验
2．4．1．3 高湿试验
2．4．2 加速试验
2．4．3 长期试验
2．4．4 讨论
第三部分 动物药代动力学研究
3．1 实验方法
3．1．1 药品及仪器
3．1．2 研究对象
3．1．3 血浆样品中阿昔洛韦测定方法
3．1．3．1 色谱条件
3．1．3．2 空白血浆干扰试验
3．1．3．2 标准曲线的制备
3．1．3．3 血浆样品的处理与测定
3．1．3．4 日内，日间精密度及回收率试验
3．1．3．5 样品在冰融(4℃)及室温(18℃)条件下的稳定性
3．1．3．6 样品在冰冻(-24℃)条件下的稳定性
3．1．4 生物利用度试验的设计与方法
3．1．4．1 单剂量相对生物利用度试验的设计与方法
3．1．4．2 多剂量达稳态相对生物利用度试验的设计与方法
3．2 实验结果
3．2．1 单剂量相对生物利用度试验结果
3．2．2 多剂量达稳态时相对生物利用度试验结果
3．2．3 家犬体内的吸收速率与体内释放速率相关性研究
3．2．3．1 模型拟合吸收分数法
3．2．3．2 反卷积分法
3．2．3．3 讨论
3．3 家犬体内生物利用度研究结论
第四部分 临床研究
4．1 人体生物利用度及生物等效性评价
4．1．1 试验方法
4．1．1．1 药品及仪器
4．1．1．2 研究对象
4．1．1．3 血浆样品中阿昔洛韦测定方法
4．1．1．4 生物利用度试验的设计与方法
4．1．2 实验结果
4．1．2．1 单剂量相对生物利用度试验结果
4．1．2．2 多剂量达稳态时相对生物利用度试验结果
4．13 讨论
4．1．3．1 单剂量相对生物利用度试验
4．1．3．2 多剂量达稳态时VHSRT相对生物利用度试验
4．1．3．3 体内外试验相关性研究结果
4．1．3．4 讨论
4．2 多中心临床试验结果
4．2．1 研究方法
4．2．2 结果
4．3 临床研究总结
总结
综述
致谢
声明
发布时间: 2005-11-09
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