论文摘要
目的糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是糖尿病最常见的并发症,也是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。2010年我国糖尿病流行病学调查表明,20岁以上人群糖尿病患病率已高达9.7%,糖尿病人数已经超到9240万人,中国已成为世界糖尿病人口最多的国家之一。在2型糖尿病初诊时,微量蛋白尿的出现率已高达20.5%,如不积极治疗,将有20-40%的患者最终发展为终末期肾衰竭（ESRD）,约53%的患者将死于该病。目前DN的治疗主要采用综合治疗的方法,如指导饮食,控制血压、血糖及调脂等。此外,大量文献表明降低尿蛋白可以延缓糖尿病肾病的进展,尿蛋白的治疗已成为糖尿病肾病治疗的靶目标。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）除降压外,还能显著减少尿蛋白,延缓终末期肾衰竭（ESRD）的发生,但由于存在价格昂贵、干咳等副作用以及肝肾毒性等不利因素,因此临床应用受到一定的制约。众多研究发现,中西医结合治疗早期糖尿病肾病,能进一步减少尿微量白蛋白排泄率,延缓病程发展,改善患者生存质量。近些年来,中医中药对DN的研究日益受到重视,现代研究表明中药复方在治疗DN时能有效降低蛋白尿、延缓DN的进展、保护肾功能。到目前为止DNⅢ期的中西医结合治疗存在诸多问题：1、大部分的中西医结合治疗方案单纯凭借医生的个人的临床经验,其主观、随意性强,且未通过制定科学的RCT试验；2、少部分中西医结合治疗方案虽通过制定RCT试验,但存在随机化不严格、无有效盲法、缺乏对照等问题,致使试验方案的有效性评价缺乏有力依据。为解决上述问题,我们课题组通过循证医学的方法对DNⅢ期的研究文献进行调研,并向著名糖肾专家发放调查问卷,对糖尿病肾病病因病机、主要临床表现、临床证型、中药单方、中药复方、中成药等进行分析归纳。最终得出一套糖尿病肾病Ⅲ期中西医结合治疗方案,并通过规范的临床试验以验证该方案对糖尿病肾病Ⅲ期的有效性及安全性,为规范和指导糖尿病肾病Ⅲ期的中西医结合治疗提供强有力依据。方法1、2型糖尿病肾病Ⅲ期证治规律的文献调研通过检索中国期刊全文数据库（CNKI）（1979-2009）、维普咨询中文科技期刊数据库（1989-2009）、万方数据库（1982-2009）、中文生物医学期刊数据库（CMCC/CMCI）（1994-2009）、中国生物医学文献数据库（CBM）（1990-2009）5大数据库,全面检索1984-2009年间公开发表的2型糖尿病肾病Ⅲ期证治规律类（文献中涉及的证型、症候、诊疗方案、治疗中使用的中西类药物等）文献,使用Epidata3.1建立信息采集数据库,采用双人录入的方法录入数据并校正,使用SPSS13.0软件进行统计分析。2、2型糖尿病肾病临床方案的循证医学分析通过检索万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普咨询中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文生物医学期刊数据库（CMCC/CMCI）5大资源数据库,全面收集已发表的2型糖尿病肾病Ⅲ期以益气养阴活血法为主的中药复方+贝那普利+基础治疗和贝那普利+基础治疗的临床随机对照试验。按Cochrane肾脏组采用的质量评价标准对纳入临床试验进行方法学质量评价,用Revman5.0软件进行统计分析。对益气养阴活血方案治疗糖尿病肾病Ⅲ期有效性、安全性做出客观评价。3、2型糖尿病肾病Ⅲ期证治规律的专家咨询参照文献调研结果并在征求有关专家意见的基础上制作专家问卷调查表,以挂号信形式向全国18家三级甲等医院和3所医学院校的糖尿病肾病专家进行问卷调查。应用Epidata3.1进行数据管理,问卷数据录入采用双人独立录入,经核查、修正、确认无误后,锁定数据库。并将数据库转为SPSS格式,统计糖尿病肾病Ⅲ期常见症状、证型、常用方剂等。4、芪丹地黄颗粒治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期的中西医结合治疗方案的临床研究根据文献调研、循证医学分析及专家问卷调查的结果,最终确定以益气养阴活血为主的中药复方联合ACEI/ARB的中西医结合治疗方案。并咨询多位著名中医药专家和罗仁教授的个人丰富的临床经验,制定了以益气养阴活血为主要功效的芪丹地黄颗粒（黄芪30g,丹参15g,生地15g,山药15g,甘草5g）。并参照规范临床试验设计要求,采用随机、对照的方法对芪丹地黄颗粒治疗糖尿病肾病Ⅲ期的有效性及安全性做出客观的评价,为进一步规范和指导糖尿病肾病Ⅲ期的中西医结合治疗用药提供有力依据。结果1、2型糖尿病肾病Ⅲ期证治规律的文献调研分析结果共检索出2型糖尿病肾病Ⅲ期相关文献2300篇,其中涉及证型分布类82篇,研究临床治疗文献223篇,各中医治法治疗类117篇,中成药和单味中药治疗类563篇。本研究结果表明,在病性方面以气虚+阴虚+血瘀的三联组合出现频率最高,占71.3%,初步说明2型糖尿病肾病Ⅲ期最基本证型是气阴两虚夹瘀。在基本治法上,具有多样性,其中以益气+养阴+活血化瘀出现频率最高。说明2型糖尿病肾病Ⅲ期的基本治法以益气养阴活血化瘀为主并随症加减。在中医用药方面,共牵涉138种中药。用药频次居于前5位的是黄芪（9%）、丹参（6.4%）山茱萸（4.8%）、山药（4.7%）、生地黄（4.3%）。药类频次统计显示,益气药居于首位（20.7%）,其次是活血（19.9%）、养阴（9.6%）、收涩（8.6%）、清热药（8.3%）。2、益气养阴活血方案治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期系统评价共检索相关文献213篇,仅9个RCT文献纳入研究,共686例2型糖尿病肾病Ⅲ期患者,方法学质量评价显示纳入研究质量不高,仅有1个B级,其余8个均为C级。Meta分析显示：与单用贝那普利相比,贝那普利联合益气养阴活血为主的中药复方能再次降低2型糖尿病肾病Ⅲ期患者尿白蛋白排泄率[WMD=-23.49,95%CI（-87.54,-0.44）]、血清肌酐[WMD=-48.99,95%CI（-90.59,-7.40）].尿素氮[WMD=-1.91,95%CI（-4.82,1.00）].糖化血红蛋白[WMD=-1.08,95%CI（-1.64,-0.54）].甘油三酯[WMD=-1.49,95%CI （-2.90,-0.09）.倒漏斗图显示不对称,可能与发表偏倚或阴性结果未发表有关。仅1篇文献报道出现2例干咳,可能与使用ACEI类药物有关,其余文献均未出现明显不良反应和毒副作用。3、2型糖尿病肾病Ⅲ期专家问卷调查分析结果共23位专家参与了本次的问卷调查,结果显示在病性方面以气虚出现的频次最高,为100%,其次是血瘀（91.3%）和阴虚（78.3%）：在证型方面以复合证型为主,常见证型前3位依次为气阴两虚（16.2%）、气阴两虚夹瘀（8.8%）、脾肾气虚（8.8%）；临床方剂选择方面,以六味地黄丸为基础方加减出现的频次最高（30.6%）。可见在其病性方面专家问卷与文献调研基本一致,都以气阴两虚夹淤为主。4、芪丹地黄颗粒治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期中西医结合治疗方案的临床研究结果共收集60例病例,有3例未完成治疗,脱失率为5%,剔除1例,剔除率为1.67%。两组在人口学特征、生命体征、病情资料等各项目指标相似,经统计学处理无显著差异（p>0.05）。经12周治疗后,两组患者在尿蛋白、血糖、血脂、中医症候方面的指标均有改善,其差异有统计学意义（P<0.05）。通过治疗后中西医结合组在降低24小时尿微量白蛋白（ALBU）.空腹血糖（FPG）方面优于对照组,其差异具有统计学意义（P<0.05）。在降低患者24小时尿蛋白定量（TPU）、单次尿蛋白／肌酐比值（A/C）、糖化血红蛋白（HbAlc）.甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）5项次要指标方面,两组无明显差别,差异无统计学意义（P>0.05）。单纯的西药治疗在改善中医症候方面效果不明显,使用芪丹地黄颗粒能更好的缓解临床不适症状,提高患者生活质量。在本次试验过程中,尚未发现有关芪丹地黄颗粒的不良反应和毒副作用。结论本研究通过的文献调研、循证医学分析及专家问卷调查研究,并结合罗仁教授丰富的临床经验,最终确定以ACEI/ARB联合芪丹地黄颗粒为特点的中西医结合治疗方案。并按照规范的临床试验设计方法,采用随机、对照的原则对芪丹地黄颗粒治疗2型糖尿病肾病Ⅲ期的疗效性及安全性进行客观的评价,结果显示以ACEI/ARB联合芪丹地黄颗粒为特点的中西医结合治疗方案能更加有效地降低2型糖尿病肾病Ⅲ期患者24小时尿微量白蛋白排泄率、空腹血糖水平,改善患者临床不适症状,提高患者生活质量,且在本次研究中未发现任何明显不良反应及毒副作用,为2型糖尿病肾病Ⅲ期的治疗开辟了新道路。