DNA损伤修复基因多态性与慢性苯中毒遗传易感性

论文题目: DNA损伤修复基因多态性与慢性苯中毒遗传易感性

论文类型: 博士论文

论文专业: 卫生毒理学

作者: 张忠彬

导师: 夏昭林,金锡鹏

关键词: 苯中毒,损伤修复基因,单核苷酸多态性,接触评估,生活方式,单倍型

文献来源: 复旦大学

发表年度: 2005

论文摘要: 苯广泛应用于医药、化工、喷漆和制鞋等行业,其慢性毒性主要表现为骨髓造血功能的抑制,出现白细胞减少、再生障碍性贫血甚至白血病。在毒物代谢酶的作用下,进入体内的苯代谢活化形成与苯毒性密切相关的环氧化物、酚类和醌类化合物。通过对DNA的直接氧化作用,并与之形成加合物,它们可造成DNA的损伤。DNA损伤后,细胞主要通过碱基切除修复、核酸切除修复、重组修复和错配修复等途径来修复DNA损伤,这一过程涉及到参与修复DNA氧化损伤的基因(hOGG1、hMYH、hMTH1)、切除苯代谢物与体内大分子形成的加合物的基因(APE1、XPD)、修复DNA单链断裂损伤的基因(APE1、XRCC1、ADPRT)和修复DNA双链断裂损伤的基因(XRCC2、XRCC3)等。在这些基因内部存在有大量的单核苷酸多态位点,这些多态可以引起编码产物空间构象或者酶活性的改变,也可以引起编码产物表达量的改变,从而影响到机体修复DNA损伤的能力,与个体慢性苯中毒的发病风险密切相关。为探讨DNA损伤修复基因多态性、苯接触水平和生活方式与慢性苯中毒遗传易感性的关系,我们设计了本次病例一对照研究。病例组为来自上海、广州、杭州和马鞍山的152名苯中毒工人,152名调查时正在从事接苯作业而没有慢性苯中毒表现的工人为对照组。采用Dosmeci等的评估方法,我们对研究对象的累积接触水平进行了估测,并调查了他们吸烟、饮酒等情况。职业流行病学调查结果表明,病例组和对照组的一般特征如性别、民族、年龄、工龄和累积接触评分在两组人群中的分布无统计学差异,表明病例组和对照组均衡可比。为了对不能与前后序列构成酶切位点的单核苷酸多态性(SNP)进行有效检测,我们研究了创造酶切位点的限制性片断长度多态检测技术(CRS-RFLP)检测单核苷酸多态性的方法及其应用价值。结果表明CRS-RFLP是检测基因SNP的一种简便易行的有效方法,拓宽了RFLP的应用范围并很好地保持了该方法的一些优点。应用聚合酶链反应-限制性片断长度多态检测技术(PCR-RFLP)和CRS-RFLP技术,我们研究了上述可能与慢性苯中毒发生关系密切的DNA损伤修复基因的常见多态与个体慢性苯中毒遗传易感性的关系,同时探讨了苯接触强度、生活方式等对个体慢性苯中毒发病风险的影响。结果表明: (1) 未检出XRCC2 Arg188His、XPD Met199Ile和XPD Tyr201His多态的突变基因型,XRCC3 Thr241Met、XPD Asp312Asn、hMTH1 Va183Met、hOGG1 Ser326Cys等多态的突变基因型的频率与国外研究结果存在差异,可能是不同种

论文目录:

中文摘要

英文摘要

前言

第一部分苯中毒工人和“健康”接触工人的职业流行病学调查

前言

对象和方法

结果

讨论

小结

第二部分创造酶切位点的限制性片断长度多态检测技术的建立

前言

对象和方法

结果

讨论

小结

第三部分 DNA损伤修复基因多态性与慢性苯中毒遗传易感性关系的研究

前言

对象和方法

结果

讨论

小结

总结

参考文献

致谢

附录1 研究生期间论文发表和教材编写情况

附录2 课题综述

论文独创性声明

论文使用授权声明

发布时间: 2005-09-19

参考文献

[1].细胞周期调控基因与慢性苯中毒遗传易感性[D]. 孙品.复旦大学2007

DNA损伤修复基因多态性与慢性苯中毒遗传易感性

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