海洋硫酸多糖916对洛伐他汀在大鼠体内外药代动力学影响

论文摘要

海洋硫酸多糖916是已由国家药品监督管理局批准的进入临床试验的抗动脉粥样硬化的?类新药。临床上治疗心血管病症多为联合用药,在开发新药过程中若希望与其它药物共用,应考虑药物的相互作用。洛伐他汀（lovastatin,以下简称LV）,为羟甲戊二酰辅酶A（HMC-CoA）还原酶抑制药,抑制内源性胆固醇的合成,与916同为抗动脉粥样硬化药物。目前国内有关药物动力学方面的相互作用报道较少,本文选择洛伐他汀作为模型药物,916作为合用成分,以洛伐他汀的大鼠体内体外药物动力学为基础,研究合用916后LV的大鼠体内药物动力学参数的变化,并研究了体外肝微粒体中916对LV的代谢的影响。1.本文确立了用于生物样品分析并经改良后的高效液相色谱条件,即选用XTerra? MS C18色谱柱（150×2.1mm, 5μm）,乙腈和水（63:37,v/v）作为流动相,流速为0.2m1/min,柱温设在35℃,测定血浆、大鼠排泄物及肝微粒体中LV的含量。LV在0.01～50mg·L-1范围内呈线性关系,相关系数均大于0.99;血浆和尿液中LV定量限约为0.01mg·L-1;血浆中的LV的提取回收率在80%以上;LV的日内差、日间差均小于15%。此方法准确可靠、灵敏度高、专属性强,很好地满足了本文中的各项样品分析的要求。2.采用灌胃给药法,分别研究了LV在雄性和雌性大鼠体内的药动力学及合用916后LV的动力学性质。合用916后雄性大鼠体内LV的t1/2由4.2±0.8h变为2.5±0.5h,AUC0→∞由763.0±58.0h·μg·L-1变为3678.7±1445.4h·μg·L-1,Cmax由173.2±32.4μg·L-1变为1333.1±211.4μg·L-1其在统计学上均有显著性意义（P<0.05）;雌性大鼠体内LV的显著性变化有t1/2由5.9±2.1h变为3.6±0.5h,AUC0→10由397.0±95.5h·μg·L-1变为561.56±167.4h·μg·L-1。3.采用代谢笼法,研究了LV在雄性大鼠尿液和粪便中的排泄。结果发现LV原形药的74h累积排泄率在尿中为5.95%,粪便中为46.26%,给药74h后,尿中已无原形药物出现;经t-检验,单用LV与合用916组的010h和024h段原形药物的尿液累积排泄量减少,并有有统计学显著差异（P < 0.05）,但粪便中的累积排泄率无显著差异（P>0.05）。4.采用体外肝微粒体法,研究了LV在雄性大鼠肝微粒体中的代谢。结果表明LV在混合酶体系中在5-60min呈线性代谢,在60-90min代谢缓慢,916与LV共同孵育对LV的代谢的影响无显著性。5.采用体外探针法,分别研究了916对探针药物咖啡因、氨苯砜和氯唑沙宗在雄性和雌性大鼠肝微粒体中代谢的影响。结果表明916对大鼠肝微粒体中三种CYP亚型酶（CYP1A2、CYP2E1、CYP3A）无诱导或抑制作用。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 1 海洋硫酸多糖药物 916
• 2 降血脂药洛伐他汀
• 3 药物相互作用
• 4 性别对药代动力学的影响
• 5 生物样品的前处理
• 6 洛伐他汀检测方法的国内外研究进展
• 7 体外试验
• 第一章 LV在体内外样品分析方法的建立
• 1.1 试验材料
• 1.1.1 药品与试剂
• 1.1.2 试验仪器
• 1.2 方法和结果
• 1.2.1 血浆样品的处理与测定
• 1.2.1.1 色谱条件的优化
• 1.2.1.2 血浆样品预处理方法的优化
• 1.2.1.3 贮备液的配制
• 1.2.1.4 血浆样品的处理和测定
• 1.2.1.5 标准曲线的制备
• 1.2.1.6 分析方法的确证
• 1.2.2 尿液和粪便样品的处理与测定
• 1.2.2.1 色谱条件
• 1.2.2.2 贮备液的制备
• 1.2.2.3 样品处理与测定
• 1.2.2.4 标准曲线的制备
• 1.2.2.5 分析方法的确证
• 1.2.3 肝微粒体中样品的处理与测定
• 1.2.3.1 色谱条件
• 1.2.3.2 贮备液的制备
• 1.2.3.3 样品的处理
• 1.2.3.4 标准曲线的制备
• 1.2.3.5 分析方法的确认
• 1.3 小结与讨论
• 1.3.1 小结
• 1.3.2 讨论
• 1.3.2.1 对于LV 的检测方法的讨论
• 1.3.2.2 对于血浆中LV 的前处理方法
• 第二章 916与LV合用对LV在大鼠体内药动学影
• 2.1 试验材料
• 2.1.1 药品与试剂
• 2.1.2 试验仪器
• 2.1.3 试验动物
• 2.2 方法与结果
• 2.2.1 试验方法
• 2.2.1.1 动物给药方法
• 2.2.1.2 血浆样品的采集与处理
• 2.2.2 实验结果
• 2.2.2.1 雄性大鼠灌胃给药与联合用药的结果
• 2.2.2.2 雌性大鼠灌胃给药与联合用药的结果
• 2.2.2.3 药动学参数的计算
• 2.3 小结与讨论
• 2.3.1 小结
• 2.3.2 讨论
• 第三章 916与LV合用对LV大鼠体内排泄的影响
• 3.1 试验材料
• 3.1.1 药品与试剂
• 3.1.2 试验仪器
• 3.1.3 试验动物
• 3.2 方法与结果
• 3.2.1 试验方法
• 3.2.1.1 动物给药方法
• 3.2.1.2 样品采集与处理
• 3.2.2 试验结果
• 3.3 小结和讨论
• 3.3.1 小结
• 3.3.2 讨论
• 3.3.2.1 药物在排泄中的相互作用
• 3.3.2.2 结果分析
• 第四章 916对LV的大鼠体外代谢的影响的研究
• 4.1 试验材料
• 4.1.1 药品与试剂
• 4.1.2 试验仪器
• 4.1.3 试验动物
• 4.2 方法与结果
• 4.2.1 试验方法
• 4.2.1.1 试验溶剂配置
• 4.2.1.2 大鼠肝微粒体的制备
• 4.2.1.3 蛋白含量测定
• 4.2.1.4 体外孵育方法
• 4.2.1.5 孵育时间的选择
• 4.2.1.6 孵育蛋白的选择
• 4.2.2 试验结果
• 4.3 小结和讨论
• 4.3.1 小结
• 4.3.2 讨论
• 4.3.2.1 酶的诱导与抑制
• 4.3.2.2 结果分析
• 第五章 916 体外对 CYP450 酶的影响
• 5.1 试验材料
• 5.1.1 药品与试剂
• 5.1.2 试验仪器
• 5.1.3 试验动物
• 5.2 方法与结果
• 5.2.1 试验方法
• 5.2.1.1 探针药物测定方法的建立
• 5.2.1.2 试验溶剂配置
• 5.2.1.3 大鼠肝微粒体制备
• 5.2.1.4 肝微粒体蛋白测定
• 5.2.2 探针药物体外孵育
• 5.3 小结和讨论
• 5.3.1 小结
• 5.3.2 讨论
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历