含RGD序列环五肽的合成及其对整合素受体αvβ3的活性研究（二）

论文摘要

环肽是一大类十分重要的化合物。这类化合物广泛存在于自然界且大多具有一定的生理活性,其中抗癌活性特别突出,所以研究十分活跃。Sansalvamide A环肽酯是1999年由美国Scripps研究所Belofsky等人从海洋菌属Fusarium中分离出来的一种环肽酯（depsipeptide）。Sansalvamide A环肽只是将其中的一个酯键换成了酰胺键。相关研究显示：Sansalvamide A环肽具有多种生理活性,比Sansalvamide A环肽酯的抗肿瘤活性要高10倍以上。整合素avβ3受体（以下简称avβ3受体）不仅在包括骨肉瘤、成神经细胞瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤及浸润性黑色素瘤等多种肿瘤细胞表面有高表达,而且在肿瘤组织新生血管内皮细胞膜有强烈表达。大量实验研究证实,含RGD序列的小分子环形多肽具有强烈的选择性抑制肿瘤细胞粘附和转移的作用,并诱导肿瘤新生血管的凋亡。其中Merck KGaA公司的血管生成抑制剂Cilengitide（EMD 121974）（Ⅲ）被授予治疗神经胶质瘤的罕见病治疗药资格,它可以抑制胶质母细胞瘤（U87MG）和髓母细胞瘤（DAOY）移植瘤的生长。本课题采取’me-too"策略,在前人研究的基础之上,将RGD嵌入到我们设计的环五肽中拟合成四种含有N-甲基氨基酸和RGD序列的环五肽,考察氮甲基氨基酸以及RGD不同顺序对抗肿瘤活性的影响。实验中对氨基酸的N-甲基化合成方法、链肽的延长及环肽的环合反应进行了研究,以柱层析为分离提纯手段,采用溶液法合成出了多个中间产物,其中2个目标分子,而且均为首次合成。这些化合物均通过NMR、HRMS手段确认结构。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 天然产物化学和药物化学
• 1.2 环肽的研究进展
• 1.2.1 环肽类化合物简介
• 1.2.2 环肽类药物的研究现状和发展趋势
• 1.3 含RGD三肽类药物的研究进展
• 1.4 本课题来源、研究的主要内容和研究意义
• 第2章 含RGD序列环五肽的分子设计和研究
• 2.1 含RGD序列环肽的研究状况
• 2.2 含RGD序列环五肽的设计
• 2.2.1 目标分子的设计思路
• 2.2.2 选择酪氨酸的依据
• 2.2.3 选择N-甲基氨基酸的依据
• 2.2.4 环肽中引入脯氨酸的选择依据
• 2.3 目标化合物的确定
• 2.4 本章小结
• 第3章 含RGD序列环五肽的合成
• 3.1 目标分子逆合成分析
• 3.2 合成方法研究
• 3.2.1 合成方法的选定
• 3.2.2 肽链增长的方法与偶合试剂的选定
• 3.2.3 氨基酸官能团的保护基及脱保护条件的选定
• 3.2.4 精氨酸和天冬氨酸侧链的保护基的选择
• 3.2.5 环合位点的确定与环合反应条件的选定
• 3.3 合成路线的确定
• 3.3.1 氨基酸的官能团保护及脱保护
• 3.3.2 非天然氨基酸的制备
• 2的制备'>3.3.3 Boc-Arg（cbz）₂的制备
• 3.3.4 Boc-Asp-β（ocHex）的制备
• 3.3.5 链五肽的合成
• 3.3.6 环肽的合成
• 3.4 本章小结
• 第4章 实验部分
• 4.1 实验用品与仪器
• 4.2 化学试剂的纯化和显色剂的配制
• 4.2.1 常用化学试剂的干燥纯化
• 4.2.2 常用显色剂的配制方法
• 4.3 中间体及其目标分子的合成
• 4.3.1 Boc-氨基酸的制备
• 4.3.2 氨基酸烯丙酯的制备
• 3-L-4-OCH₃-Ph的制备'>4.3.3 Boc,N-CH₃-L-4-OCH₃-Ph的制备
• 2的制备'>4.3.4 Boc-L-Arg（cbz）₂的制备
• 4.3.5 Boc-L-Asp-β-（ocHex）制备
• 4.3.6 五肽及中间体的合成
• 4.3.7 环五肽的合成
• 4.3.8 目标化合物H-2的合成
• 4.4 本章小结
• 第5章 结果与讨论
• 2的反应条件'>5.1 优化Boc-Arg（cbz）₂的反应条件
• 5.2 优化Boc,N-甲基-4-甲氧基-苯丙氨酸的反应条件
• 5.3 环合反应的摸索
• 结论
• 附录
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间所发表的论文
• 致谢