环丙沙星中间体2，4－二氯氟苯的合成工艺研究

论文摘要

氟喹诺酮类抗菌药物具有生物活性、高效、低毒等特点,需求量呈较大增长趋势。2,4-二氯氟苯是氟喹诺酮类抗菌药物环丙沙星的重要中间体,目前国内企业均采用以2,4-二硝基氯苯为原料的合成路线,但由于该工艺要采用高温氟化（188-190℃）,使空气中2,4-二硝基氯苯超过爆炸极限（2,4-二硝基氯苯在空气中爆炸极限是2-22%）,生产极不安全。所以寻找反应条件温和,工艺容易控制,生产安全,成本不高的合成路线就成了研究的热门话题。本课题对国内外2,4-二氯氟苯的合成路线进行了综述,认为以邻二氯苯为原料的合成路线,具有反应条件温和,工艺容易控制和生产安全的优点,是比较理想的合成路线。但目前成本比以2,4-二硝基氯苯为原料的合成方法高,有待于进一步优化工艺,降低成本。本课题主要做了三个方面的研究:（1）硝化工艺采用硫酸硝酸组成的混酸硝化,通过实验来确定适宜的物料配比、混酸的组成、温度和反应时间以及分析这些因素对反应的影响。（2）为克服溶剂法氟化工艺溶剂消耗大、环境污染严重、反应温度高和KF用量大的缺点,引入以季胺盐为催化剂的无溶剂相转移催化氟化法,并采用四因素三水平L9（ 34）的正交实验法来优化工艺条件。（3）氯化反应采用将氯化反应和产物的精馏分离耦合的技术,从反应混合物中蒸出产物2,4-二氯氟苯,不仅可以促进平衡向正反应方向移动,提高反应收率,也可以提高粗产物的纯度,减轻产物分离提纯的负荷。通过实验结果,考察了反应温度、氯气通量、游离硝基[NO2?]和引发剂等因素对反应速度及产率的影响。上述研究结果表明:（1）在实验所得的工艺条件下,硝化收率为95.52%,相转移催化收率为90.3%,氯化收率为87.5%,反应总收率达到75.47%,产品纯度为98.5%,均高于文献所报导收率。大大提高了反应总收率,降低了生产成本。（2）通过正交试验优化得到了最佳的相转移催化氟化工艺条件,不仅减轻了环境污染,降低了KF的用量,反应收率达到90.3%,比溶剂法工艺提高5.4个百分点,而且由于不使用溶剂,也大大降低了成本,取得了突破性进展。本课题所研究的以邻二氯苯为原料的2,4-二氯氟苯合成路线反应条件温和,工艺容易控制,生产安全,而且产品质量好,是比较理想的合成路线;以季胺盐为催化剂的无溶剂相转移催化氟化法与溶剂法相比具有明显的优势;通过实验确定的工艺条件对工业化生产有重要的指导意义,可提高以邻二氯苯为原料的工艺路线的市场竞争力。优化后的工艺可替代2.4-二硝基氯苯为原料的合成路线。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 引言
• 1.1.1 氟化学的研究进展
• 1.1.2 喹诺酮类药物的发展
• 1.1.3 环丙沙星的发展及合成
• 1.2 2,4-二氯氟苯合成路线
• 1.2.1 2,4-二氯氟苯的理化性质
• 1.2.2 2,4 一二氯氟苯合成路线综述
• 第2章 课题研究意义和研究内容
• 2.1 课题研究目的和意义
• 2.2 研究方法与内容
• 第3章 实验所用原料、试剂、仪器和分析方法
• 3.1 实验原料、中间产物与试剂
• 3.1.1 实验原料及中间产物
• 3.1.2 实验试剂
• 3.2 实验主要仪器
• 3.3 主要分析方法
• 第4章 3,4-二氯硝基苯的合成
• 4.1 硝化反应及混酸硝化机理
• 4.1.1 硝化反应
• 4.1.2 硝化剂的选择
• 4.1.3 硝化加料方式的选择
• 4.2 3,4-二氯硝基苯的合成实验
• 4.2.1 硝化反应工艺流程
• 4.2.2 实验装置图
• 4.2.3 邻二氯苯的硝化实验
• 4.3 产物分析检测
• 4.3.1 色谱分析
• 4.3.2 质谱分析
• 4.3.3 红外光谱分析（KBr压片）
• 4.3.4 产物得率计算
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 硝酸比对硝化收率的影响
• 4.4.2 混酸组成对产率的影响
• 4.4.3 反应温度对硝化速率和产物组成的影响
• 4.4.4 反应时间的选定
• 4.5 本章小结
• 第5章 3-氯-4-氟硝基苯的合成
• 5.1 芳香族氟化物的氟化方法
• 5.2 3.4 二氯硝基苯的氟化机理
• 5.2.1 氟化机理及氟化剂的选择
• 5.2.2 溶剂的选择
• 5.2.3 氟化钾的处理
• 5.3 溶剂法合成3-氯-4-氟硝基苯的实验
• 5.3.1 氟化反应工艺流程
• 5.3.2 实验装置图
• 5.3.3 合成实验方法
• 5.3.4 结果与讨论
• 5.4 相转移催化氟化法
• 5.4.1 相转移催化剂的选择
• 5.4.2 相转移催化氟化机理
• 5.4.3 相转移催化氟化实验
• 5.4.4 结果与讨论
• 5.5 产品分析检测
• 5.5.1 气相色谱分析
• 5.5.2 质谱分析
• 5.5.3 红外分析（KBr压片）
• 5.5.4 产品收率计算
• 5.6 本章小结
• 第6章 2,4-二氯氟苯的合成
• 6.1 氯化反应及3-氯-4-氟硝基苯的氯化机理
• 6.2 3-氯-4-氟硝基苯的液相氯化实验
• 6.2.1 液相氯化简易工艺流程
• 6.2.2 液相氯化实验装置图
• 6.2.3 液相氯化实验方法
• 6.3 产品分析检测
• 6.3.1 气相色谱分析
• 6.3.2 质谱分析
• 6.3.3 红外光谱分析
• 6.3.4 产品产率计算
• 6.4 结果与讨论
• 6.4.1 反应温度对反应速率和转化率的影响
• 6.4.2 氯气通量对反应速率和转化率的影响
• 6.4.3 游离硝基[N02?]对反应的影响
• 6.4.4 引发剂对氯化反应的影响及引发剂的选择
• 6.5 本章小结
• 第7章 结论
• 7.1 本论文结论
• 7.2 本课题今后的工作
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的论文
• 参考文献