液相沉淀法制备长春西汀纳微复合颗粒及其性能研究

论文摘要

长春西汀（VIN）是一种脑血管扩张剂,能维持或恢复脑血管的生理性扩张,增加缺血区的正常脑血流量,改善缺氧脑组织的代谢。但是由于其在水中微溶,目前的口服制剂溶出释放很差,导致它在消化道内溶解和吸收较差、生物利用度低。采用纳米技术把药物颗粒加工成纳米颗粒,可以提高水难溶药物的生物利用度,并且与常规药物制剂相比,纳米药物具有颗粒小、活性中心多、吸附能力强等优点,在保证药效的前提下可减少药用量,减轻或消除毒副作用,因而受到广大科技工作者和商业领域的青睐。鉴于此,本课题将包括反应沉淀法和反溶剂沉淀法在内的液相沉淀技术,应用于长春西汀复合药物微粉的制备,同时,适时地将液相沉淀法与高压均质法耦合使用,以达到将长春西汀药物微粉化的目的。本文结合反应沉淀法与喷雾干燥技术成功制备粒径较小、颗粒均匀的长春西汀复合颗粒。制备过程中,考察了表面活性剂、酸碱体积比、反应温度以及搅拌强度等因素对颗粒粒径与形貌的影响,并对产品性能进行了分析表征。结果表明,采用反应沉淀法时,在盐酸-氢氧化钠体系下HPMC为适宜的稳定剂,随着HPMC浓度的增加,颗粒粒径呈现减小的趋势并且粒度分布逐渐变窄,HPMC含量为0.2 %wt时最优；随着药物浓度的增加和搅拌时间的延长,颗粒粒径有增大的趋势。降低酸碱体积比和反应温度或增大搅拌强度可使颗粒粒径减小,但是当酸碱体积比小于1：10,搅拌速率达到10000 rpm后,粒径趋于稳定。在药物浓度为10mg/ml,HPMC含量为0.2%wt,酸碱体积比为1：10,反应温度为5℃,搅拌时间5 min,搅拌速率10000 rpm的最优实验条件下,可在浆料中制得粒径约130 nm且形貌规则、粒度分布窄的长春西汀纳米颗粒。通过喷雾干燥方法制得的VIN复合颗粒经XRD、FT-IR、BET和DSC分析表明,VIN复合颗粒与原料药具有相同的晶型但是比表面积提高显著,达7.4m2/g；溶出实验表明,复合颗粒具有远高达原料药的溶出速率,复合颗粒60 min时的累积溶出率约为原料药的9.5倍。本文还探索了结合反溶剂重结晶技术与高压均质技术制备长春西汀微粉的方法。考察了溶剂-反溶剂体系、表面活性剂、搅拌时间、高压均质操作参数等因素对颗粒粒径与形貌的影响。通过对不同溶剂-反溶剂体系的筛选,发现采用候选的单一溶剂以及水组合成不同体系制备长春西汀颗粒,所得粒子较大且不均匀；而采用混合比例为5：1的四氢呋喃-异丙醇共溶剂和水体系制备的长春西汀颗粒较小且成细长棒状,适于与高压均质法耦合以得到更小、更均匀的药物粒子。考察不同稳定剂对反溶剂重结晶颗粒的影响,发现PVP为适宜的稳定剂。在长春西汀溶液浓度为10mg/ml,体系温度为20℃,磁力搅拌速度为1000 rpm,溶剂／反溶剂体积比为1/10,PVP溶液浓度为0.2 wt%及搅拌时间5 min的实验条件下,对制得的长春西汀颗粒在均质压力700 bar下进行高压均质,结果表明经过高压均质后,颗粒破碎为椭圆形且颗粒粒径逐渐减小,当均质循环次数达到15次时颗粒粒径约1μm,此后继续增加循环次数,颗粒粒径变化不明显。实验进一步利用XRD、FT-IR对原料药及产品进行表征,结果表明：经喷雾干燥制得的长春西汀微粉与原料药的晶形相同,均为结晶型且长春西汀微粉的化学组成也与原料药保持一致。长春西汀微粉的溶出实验表明：溶出45 min时,药物微粉的溶出度即可达到约60%,而同一时间原料药溶出度仅为7.2%。

论文目录

• 符号说明
• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 纳米材料
• 1.1.1 纳米材料简介
• 1.1.2 纳米材料的特性
• 1.1.3 纳米材料在生物医学中的应用
• 1.2 药物超细化的优点
• 1.3 载药纳米粒的分类
• 1.3.1 纳米脂质体
• 1.3.2 固体脂质纳米粒
• 1.3.3 纳米囊和纳米球
• 1.3.4 聚合物胶束
• 1.3.5 简单纳米药物
• 1.4 纳米药物制备技术
• 1.4.1 机械研磨
• 1.4.2 高压均质
• 1.4.3 喷雾干燥
• 1.4.4 喷雾冷冻干燥
• 1.4.5 微乳技术
• 1.4.6 超临界流体技术
• 1.4.7 液相可控沉淀技术
• 1.5 长春西汀简介
• 1.5.1 概述
• 1.5.2 药理作用与药代动力学
• 1.6 论文选题的目的、意义及研究内容
• 1.6.1 论文选题的目的、意义
• 1.6.2 论文研究内容
• 第二章 反应沉淀法制备长春西汀纳米颗粒的研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 实验原料
• 2.2.2 实验仪器与设备
• 2.2.3 纳米长春西汀的制备流程
• 2.2.4 长春西汀含量的测定
• 2.2.5 分析与表征
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 表面活性剂的影响
• 2.3.2 药物浓度的影响
• 2.3.3 酸碱体积比的影响
• 2.3.4 反应温度的影响
• 2.3.5 搅拌时间的影响
• 2.3.6 搅拌强度的影响
• 2.3.7 干燥方式的影响
• 2.3.8 分析与表征
• 2.4 本章小结
• 第三章 反溶剂沉淀法制备超细长春西汀颗粒的研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 实验原料
• 3.2.2 实验仪器
• 3.2.3 长春西汀溶解度的测定
• 3.2.4 超细长春西汀颗粒制备流程
• 3.2.5 表征与分析
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 不同溶剂中的饱和溶解度
• 3.3.2 溶剂反溶剂的选择
• 3.3.3 高压均质法制备长春西汀超细颗粒
• 3.3.4 干燥方法的影响
• 3.3.5 分析与表征
• 3.4 本章小结
• 第四章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者及导师简介