论文摘要
胰腺癌是一种发病隐匿，恶性程度高，进展快，预后极差的恶性肿瘤，其发病率及死亡率在全世界范围内均呈明显上升趋势。然而其容易发生浸润转移的生物学行为和胰腺的解剖学特点决定了外科手术难以达到根治性切除。因此寻找有价值的胰腺癌早期诊断标志物和分子治疗靶标是目前胰腺癌研究的主要热点。肿瘤分子靶向治疗是针对肿瘤的特异性分子靶点设计肿瘤治疗方案，具有治疗特异性强、效果显著、损伤正常组织小的优点，是一种颇有前景的新治疗模式。其中单克隆抗体与肿瘤相关抗原靶点特异结合杀伤肿瘤细胞，在肿瘤靶向治疗中有良好的应用前景。 HEC-252基因是我室从cDNA表达文库中筛选得到的一个新基因，生物信息学分析表明HEC-252基因是一个与已知各种人蛋白无明显同源性的新基因。本研究从蛋白水平对其进行了研究，探讨其与胰腺癌的相关性及作为胰腺癌靶向治疗的可行性，从而为胰腺癌单克隆抗体治疗提供有价值的实验依据。 为了探讨HEC-252作为胰腺癌靶向治疗靶标的可行性，我们首先合成了HEC-252胞外区多肽，与载体蛋白匙孔血蓝蛋白（keyhole limpet hemocyanin，KLH）偶联免疫动物，制备多克隆抗体；然后用细胞免疫荧光和激光共聚焦技术确定HEC-252基因的亚细胞定位在细胞膜；免疫组织化学法确定了其在人体正常组织、多种肿瘤细胞和肿瘤组织中的表达谱；免疫细胞化学和免疫组织化学法检测了HEC-252的表达与胰腺癌的相关性；继而制备并筛选抗HEC-252-蛋白胞外区多肽CQ14的鼠源性单抗，在胰腺癌动物移植瘤模型中评价这一抗体对胰腺癌的治疗作用，并为进一步研制人源化抗体药物奠定基础。经过综合分析，结果如下： 一．利用HEC-252基因C末端的14个氨基酸（CQ14）（（C）RHNWGQGFRLGDQ）作为免疫原可成功制备抗HEC-252胞外区多肽的多克隆抗体，血清滴度最高可达到10-9。免疫荧光显示HEC-252在胰腺癌SuitⅡ细胞膜表面呈典型的环状或戒指样的膜表达。HEC-252蛋白在正常永生化细胞HEK293中，仅表达于细胞浆，不表达于细胞膜，而在肿瘤细胞中除细胞浆表达外，细胞膜也
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