论文摘要
一、背景与目的对于早期HCC的治疗,目前学术界公认根治性切除是其最佳选择,而根治性切除术的术式有两种:解剖性肝切除术和非解剖性肝切除术。解剖性肝切除术是指:按照肝脏Couinaud分段进行肝切除术,包括单肝段切除及多肝段切除;解剖性肝切除术一般不需要Pringle法阻断第一肝门,关键是解剖出进入肝段的肝蒂和出肝静脉,分别予以结扎然后切除肝段。而非解剖性肝切除术定义为:完整切除肿瘤不考虑肝内解剖,一般要求切缘（RM）至少1.0cm。非解剖性肝切除术一般需要Pringle法阻断第一肝门或者半肝阻断,也可以不阻断第一肝门。目前国内外关于HCC手术方式对预后影响仍无定论。从循证医学的标准界定已经发表的国内外文献临床证据级别是B级或C级,未发现A级的临床证据。为了研究术式对HCC预后的影响,最佳的方法是应用临床随机对照研究（RCT）,比较解剖性肝切除与非解剖性肝切除哪种术式更能减少术后复发,提高HCC术后无瘤生存率和累积生存率,从而为HCC根治性切除术的术式选择提供A级的证据。大病理切片可以清楚的显示瘤体结构、交界区结构和“正常组织”区的连续过程。用于研究微转移的分布、数目、距离瘤体的距离等,较普通的病理切片有明显的优点。本研究沿在肝内门静脉血流方向的瘤体最大直径所在切面切开标本,行大病理切片检查,研究HCC微转移灶的数目、类型和转移距离及癌细胞Edmondson分级,为术式的选择提供病理学的证据。血源性转移是HCC转移复发的主要方式。目前AFP mRNA被认为是比较有价值的循环HCC细胞标志物。实时荧光定量RT-PCR技术以其高效性、高特异性、高敏感性及计量准确等优点,成为目前检测CTCs的理想工具。手术可以刺激HCC细胞入外周血循环,因此收集HCC患者手术前后外周静脉血,提取外周血单核细胞（PBMCs,包含CTCs）,采用实时荧光定量RT-PCR技术,检测外周血AFP mRNA手术前后的变化,估计两种术式外周血中CTCs数量变化是否有差异,为术式的选择提供细胞学的证据。二、方法与结果1.根据术前制定的患者纳入和排除标准,按照随机化的要求,每一个入组的HCC患者行相应的肝脏根治性切除术,收集临床、手术、病理资料,每2月随访1次,测定肝功能、血AFP和肝脏超声检查,每6个月检查胸片1次,怀疑复发时行肝脏或肺部CT检查。根据制定的判断复发标准界定有无复发,记录是否生存。结合随访信息,分析术式不同,术后复发率、术后死亡率、手术并发症的发生率是否不同;并采用Kaplan-Meier法生存分析,Log-rank法检验两组之间的术后早期复发率、术后早期无瘤生存率、术后早期累积生存率的生存曲线总体水平有无差异。本研究还分析了与预后有关的其他因素。本研究自2006年1月1日起到2007年6月30日止,共纳入就诊于重庆西南医院肝胆外科研究所符合要求病例133例,其中解剖性肝切除67例,非解剖性肝切除66例。随访截至到2008年3月31日,中位随访时间是19个月（8～27个月）,其中失访3例。两组的性别、年龄、HBV感染、Child-Pugh分级、ICGR-15、血AFP、术前肝功能、肿瘤直径、肿瘤包膜、肿瘤数目、HCC分级、肝硬化、TNM分级等一般情况和病理检查结果无统计学差异,说明两组具有可比性。术后分析的有关变量包括:两组手术切缘、手术出血量、围手术期输血量、术后肝功能、手术时间、住院时间、手术并发症、复发率、死亡率、无瘤生存和累积生存。解剖组术中出血量明显低于非解剖组,分别是（744.8±539.0）ml和（952.3±634.1）ml（p=0.044）;两组围手术期输血量的中位数分别是0（0-5100）ml和600（0-4660）ml,解剖组明显低于非解剖组（p=0.035）。术后1天和5天的血ALT和TBIL值,解剖组也明显低于非解剖组。每组各有1例患者死于手术并发症。两组术后共46（34.6%, 46/133）人发生手术并发症,共发生57人次,其中解剖组19（28.4%, 19/67）人共21人次;非解剖组27（40.9%, 27/66）人共36人次。发生人数比例经过X2检验,两组无统计学差异（X2=1.658, p=0.198）;但发生人次比例经过X2检验,两组有明显统计学差异（X2=6.045, p=0.014）,说明解剖性肝切除术更能减少手术并发症的发生。两组共有43例发生复发或转移,占32.3%（43/133）,其中肝内复发33例,占24.8%（33/133）;肺部、椎骨或后腹膜等肝外转移10例占7.5%（10/133）。解剖组复发转移15例,占本组的22.4%（15/67）;而非解剖组复发转移28例,占本组的42.4%（28/66）,经X2检验,有明显统计学差异（X2=5.219,p=0.022）。共死亡25人,占18.8%（25/133）,包括解剖组1例围手术期死于肝功能衰竭,非解剖组1例围手术期死于上消化道大出血。解剖组死亡10例,占本组的14.9%（10/67）;而非解剖组死亡15例,占本组的22.7%（15/66）,经X2检验,无统计学差异（X2=0.864, p=0.353）。Kaplan-Meier法分析解剖组和非解剖组术后1年累积复发率是分别22.9%和41.8%,Log-rank法检验两组之间生存曲线总体水平有显著性差异（X2=5.614, p=0.018）;解剖组和非解剖组术后1年无瘤生存率分别是75.5%和48.2%,总体水平有显著性差异（X2=8.601, p=0.003）;解剖组和非解剖组术后1年累积生存率分别是86.8%和78.6%,总体水平无显著性差异（X2=1.184, p=0.277）。结合单因素分析结果,COX回归模型多因素分析表明:HCC术后复发与手术方式、微转移、失血量、术前外周血AFP mRNA和肿瘤直径统计学明显相关。结合单因素分析结果,COX回归模型多因素分析表明:HCC术后早期无瘤生存率与手术方式、微转移和肿瘤边界是否清楚等3因素统计学明显相关。2.观察并记录HCC切除标本肿瘤边界是否清楚、有无肿瘤包膜、有无肉眼转移灶,测量肿瘤直径、切缘距离、标本长度,标本固定后做成大病理切片,光学显微镜观察微转移数目、类型、测定微转移的距离及肿瘤细胞分级。运用组织等比回缩规律,换算出新鲜活体标本的微转移距离。本研究微转移分为两种:微癌栓和微卫星灶。本研究133例患者都进行了大病理切片检查。54.9% （73/133）患者的标本中发现微转移灶。在73例大标本肿瘤外肝组织内共检出了136个微转移:其中13.2%（18/136）为微卫星灶,86.8%（118/136）为微癌栓。在这136个微转移中,61.0%（83/136）为门静脉癌栓,15.4%（21/136）为肝静脉癌栓,还有10.3%（14/136）的癌栓难以分辨是门静脉还是肝静脉。肿瘤扩散距离的中位数是3.6mm,范围是1.1mm～20.2mm。肝内有无微转移与肿瘤大小、包膜完整性、TNM分期、癌细胞分化程度的相关性有统计学意义;与血清AFP浓度、肿瘤数目的相关性无统计学意义。解剖组共有39例（58.2%）患者发现微转移,共发现微转移灶78个,其中门静脉癌栓51个,肝静脉癌栓9个,其他癌栓8个,卫星灶10个。非解剖组共有34（51.5%）例患者发现微转移,共发现微转移灶58个,其中门静脉癌栓32个,肝静脉癌栓12个,其他癌栓6个,卫星灶8个。两组发现微转移病例数经X2检验无统计学差异（X2=0.935,p=0.334）。两组微转移总数和门静脉癌栓数经过Mann-Whitney U检验有统计学差异（p=0.043和p=0.000）。Kaplan-Meier法分析无微转移组和有微转移组术后1年复发率是分别19.7%和43.1%,Log-rank法检验两组之间生存曲线总体水平有显著性差异（X2=8.037, p=0.005）;无微转移组和有微转移组术后1年无瘤生存率分别是76.0%和49.4%,总体水平有显著性差异（X2=10.996,p=0.001）;无微转移组和有微转移组术后1年累积生存率分别是88.5%和78.3%,总体水平有显著性差异（X2=4.579, p=0.032）。3.分别在术前和术后抽取133患者的5ml外周静脉血,肝素抗凝,收集PBMCs（包含CTCs）,提取PBMCc的总RNA,利用实时荧光定量RT-PCR技术,检测外周血AFP mRNA在手术前后的变化。我们还检测了8例肝硬化、4例肝增生、8例肝血管瘤和10例健康志愿者外周血AFP mRNA的含量作为对照。研究表明实时荧光定量RT-PCR检测外周血微转移癌细胞的敏感性可以达1/106-107。HCC组的外周血AFP mRNA相对表达量中位数是3.97×10-3(9.1×10-7～6.52×10-1),明显高于肝硬化组、肝血管瘤组、肝脏增生组和健康对照组,差异有统计学意义（p=0.000）。HCC患者术后外周血AFP mRNA相对表达量的中位数是:1.673×10-2(范围8.0×10-7～5.170×10-1),明显高于术前3.974×10-3(范围9.0×10-7～6.518×10-1)的水平（p=0.000）。经过统计学分析,两组手术前外周血AFP mRNA水平无统计学差异。非解剖组术后外周血AFP mRNA水平的中位数是2.24×10-2(范围4.3×10-7～5.10×10-1),而解剖组是1.35×10-2(范围1.32×10-6～4.17×10-1),非解剖组高于解剖组,但是无统计学差异（p=0.092）。HCC组术前AFP mRNA水平相对表达量与TNM分期、微转移、肿瘤大小有明显统计学意义（p=0.003, p=0.002和p=0.000）,与肿瘤数目、包膜完整性均、癌细胞分化程度与血清AFP浓度相关性无统计学意义。外周血术前后AFP mRNA相对表达量与术后早期复发、术后无瘤生存和术后累积生存相关性有明显统计学意义。Kaplan-Meier法分析术前AFP mRNA表达低组和表达高组术后1年复发率是分别20.7%和44.7%,Log-rank法检验两组之间生存曲线总体水平有显著性差异（X2=8.868,p=0.003）;术后AFP mRNA表达低组和表达高组术后1年累积复发率是分别23.4%和43.3%,总体水平有显著性差异（X2=5.888,p=0.015）。三、结论1.与非解剖性肝切除相比较,解剖性肝切除可以降低术后早期复发率,提高术后早期无瘤生存率,其主要原因是:HCC的微转移灶以门静脉癌栓为主,HCC解剖性肝切除能清除更多的微转移灶。2.与非解剖性肝切除相比较,解剖性肝切除可以减少术中出血,降低肝功能损害,减少手术并发症的发生。3. HCC早期复发还与术中出血、微转移、术前外周血AFP mRNA和肿瘤直径密切相关。4.实时荧光定量RT-PCR法检测HCC患者外周血AFP mRNA表达量有很高的敏感性,可以反映HCC患者血中是否存在肝癌细胞。手术可刺激HCC细胞脱落入血。监测术前外周血AFP mRNA水平对预测HCC术后早期复发转移有价值
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