GnRHa及反加疗法治疗子宫内膜异位症的疗效及对T淋巴细胞功能的影响

论文摘要

子宫内膜异位症是妇科常见疾病,并有逐年增加趋势,促性腺激素释放激素激动剂（Gonadotropin releasing hormone agonist,GnRHa）是目前子宫内膜异位症的主要治疗方案,但对反加治疗的系统研究不多。而免疫因素在子宫内膜异位症的发生发展中所起的作用一直倍受关注,但GnRHa联合反加治疗对T淋巴功能的影响研究较少。第一部分GnRHa联合反向添加疗法治疗子宫内膜异位症的临床疗效观察目的研究比较GnRHa联合经皮雌激素及口服安宫黄体酮反加治疗与单用GnRHa治疗子宫内膜异位症的临床疗效。方法选择2007年1月～7月在复旦大学附属妇产科医院就诊的子宫內膜异位症患者28例,均经腹腔镜手术确诊并手术治疗两个月内,随机分为单用GnRHa组（A组）和反加组（B组）。A组患者于月经周期的第2天或于术后3～5天予诺雷德（长效促性腺激素释放激素激动剂,戈舍瑞林）3.6mg皮下注射,隔28天注射1次,共3次;B组患者于月经周期的第2天或于术后3～5天予诺雷德3.6mg皮下注射,隔28天注射1次,共3次,于注射第1支时同时每周1/2片松奇贴剂（剂量为1.5mg/贴,活性成份释放为50μg雌二醇/24h）贴于腹部皮肤,并每晚口服安宫黄体酮6mg至治疗结束。于治疗前对所有入组患者行VAS评分及SF-36量表评分,并测量患者腰椎骨密度,同时抽取外周静脉血,采用全自动微粒子化学发光免疫分析系统测量FSH、E2水平,采用酶联免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay,ELISA）检测血清BGP水平;治疗3月后再次检测上述各项指标,并行Kupperman评分;月经来潮后再次行VAS评分。结果1、治疗3月末,两组患者疼痛评分总分、盆腔痛等各项评分均较治疗前显著下降,性交痛均消失,且差别均有统计学意义（P均＜0.01）,B组疼痛总分和盆腔痛评分高于A组,但差别均无统计学意义;月经来潮后两组患者疼痛总分、盆腔痛评分较治疗3月末时略有上升或不变,但均无统计学差异,痛经评分较治疗前均显著下降（P均＜0.01）,而B组疼痛总分、盆腔痛及痛经各项评分高于A组,但差异均无统计学意义。2、通过SF-36生活质量调查表比较,治疗后B组患者较A组患者有更好的生活质量,尤其表现在活力和躯体功能方面,A组患者在治疗末的分值较治疗前明显下降（P分别为＜0.05和＜0.01）;而在疼痛控制上,两组患者均有较好的满意度。3、治疗3月后,A、B两组的kupperman评分差别无统计学意义;但量表中各项比较,其中B组潮热出汗发生率显著低于A组（P＜0.05）。4、A组L1-L4骨密度治疗3月末较治疗前显著降低（P＜0.01）,而B组虽较治疗前也有降低趋势,但差别无统计学意义（P=0.201）;治疗末A组血清BPG较治疗前显著升高（P＜0.01）,而B组虽较治疗前也有升高趋势,但差别无统计学意义。5、治疗3月末,两组患者血清FSH及E2水平均较治疗前显著降低（P＜0.01）,而B组E2显著高于A组（P＜0.01）;而两组患者治疗末的FSH均处于卵泡期水平,但B组显著低于A组（P＜0.05）。结论1、反加组患者治疗3月末的疼痛评分总分、盆腔痛等各项评分均较治疗前显著下降,性交痛均消失,月经来潮后,痛经评分亦较治疗前显著下降,提示本研究的反加方案在改善术后子宫内膜异位症患者疼痛上,疗效与单用GnRHa相似。2、接受本研究反加方案的子宫内膜异位症患者较单用GnRHa组患者有更好的生活质量,尤其表现在机体疼痛、活力和躯体功能方面。3、本研究的反加方案对单用GnRHa造成的低雌激素症状不能全部缓解,但对潮热、出汗改善明显,推测与治疗后的雌激素水平有关。4、反加组L1-L4骨密度虽较治疗前也有降低趋势,但骨量丢失少于单用GnRHa组,血清BGP水平变化与腰椎骨密度变化呈负相关,提示本研究的反加方案对防止骨密度降低,减少骨量丢失有显著作用。5、本研究的反加方案能减少骨量的丢失,对骨密度起到一定的保护作用,随访中亦未刺激异位内膜的生长,提示本研究的反加方案疗效肯定、安全。第二部分GnRHa联合反加疗法治疗子宫内膜异位症对患者T淋巴细胞功能的影响目的研究GnRHa联合反加治疗对术后子宫内膜异位症患者T淋巴细胞功能的影响以及对患者外周血单个核细胞上ER亚型及GnRH受体表达的影响。方法本研究选取的子宫內膜异位症患者入组条件、分组情况及具体用药治疗等同第一部分,另选择同期就诊我院要求行输卵管吻合术患者10例为对照组（C组）。所有患者均在术前抽取静脉血,测定外周血T淋巴细胞亚群和T淋巴细胞分泌的细胞因子IL-2及IL-6,并在术中抽取腹腔液,检测IL-2及IL-6水平,以了解Th1/Th2之间平衡的关系,并测定T淋巴细胞的增殖,了解T细胞总的功能,同时检测子宫内膜异位症两治疗组患者外周血单个核细胞上ER-α、ER-β和GnRHRmRNA及蛋白质的表达。子宫内膜异位症患者分组治疗3月后,除腹腔液细胞因子外,再次检测上述各项指标。结果1、治疗前A、B两组患者外周血CD4+细胞、CD4/CD8比值均显著低于C组（P均＜0.05）;治疗3月后,A、B两组CD4+细胞均较治疗前显著升高,差别有统计学意义（P均＜0.05）,A、B两组CD4/CD8比值均较治疗前升高,但A组治疗前后差别无统计学意义（P=0.055）,而B组治疗前后差别有统计学意义（P＜0.05）。2、治疗前A、B两组T淋巴细胞的增殖均低于正常对照组（P＜0.05）;术后用药治疗3个月后,两组T淋巴细胞的增殖均高于治疗前（P＜0.01）。3、A、B两组患者术前PBMC培养上清液及腹腔液IL-6水平显著高于C组,IL-2/IL-6比值显著低于C组（P均＜0.05）;用药治疗3个月后,A、B两组PBMC培养上清液IL-6分泌较术前明显下降（P均＜0.01）,IL-2/IL-6比值较术前明显升高（P均＜0.05）。4、治疗后,A、B两组PBMC上ER-βmRNA及蛋白表达量均较用药前显著降低（P＜0.05）,而ER-α和GnRHRmRNA及蛋白表达量治疗前后无显著差异。结论1、治疗3月后,反加组患者外周血CD4+细胞及CD4/CD8比值均较治疗前升高,T淋巴细胞的增殖显著高于治疗前,与单用GnRHa组结果相似,提示每天经皮雌激素25μg及口服安宫黄体酮6mg的反加治疗与单用GnRHa在改善子宫内膜异位症患者细胞免疫异常上具有相似的效果。2、IL-6在反加治疗后分泌较术前均明显下降,IL-2/IL-6比值较术前显著升高,与单用GnRHa组相似,两治疗组均部分逆转了Th1/Th2平衡。3、反加组与单用GnRHa组在治疗后外周血单个核细胞上ER-β的表达均较用药前显著降低,推测GnRHa对子宫内膜异位症患者外周血T淋巴细胞的影响可能是通过低雌激素作用产生的,而非GnRHa的直接作用,提示这一低雌激素作用可能是通过ER-β发挥的,但及具体机制还不清楚,有待进一步研究。4、反加治疗与单用GnRHa对子宫内膜异位症患者免疫功能均有改善作用。

论文目录

• 英文缩略词表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 GnRHa联合反向添加疗法治疗子宫内膜异位症的临床疗效观察
• 研究对象与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 第二部分 GnRHa联合反加疗法治疗子宫内膜异位症对患者T淋巴细胞功能的影响
• 研究对象与方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 展望
• 参考文献
• 附表1
• 附表2
• 知情同意书
• 综述
• 文章发表和获奖情况
• 致谢