王权1王辛1杨键尧2许凌霄1周国华3林仁寿4
（1云南省畜牧兽医科学研究所650224;2昆明市第一人民医院神经外科650224）
（3云南省生物制药厂650224;4台湾大学神经内分泌学999079）
【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）31-0047-03
【摘要】以天然药物提取获得的能刺激下丘-垂体-肾上腺轴（PHAA）增强免疫功能、调节神经内分泌的有效活性物质，配制成复方制剂—驱洛宁，与美沙酮对照，进行人体毒瘾戒断效果和临床化学研究。结果表明：驱洛宁组戒断综合征量化比分（OWS）衰减值为90.4%，对照组为46.4%；驱洛宁组OWS呈规律性下降，对照组在后期出现反弹趋势，药后22天，驱洛宁组血浆β-内啡肽（β-End）水平由药前8.17±1.79pMol·L﹣1上升至16.85±5.72pMol·L﹣1并呈规律性的恢复，对照组β-End，维持药前水平，证明驱洛宁可以促进体内正常内源性阿片肽水平的恢复，可能在康复期发挥较好的作用。
【关键词】戒断综合征量化观察β-内啡肽促肾上腺皮质激素皮质醇下丘脑-垂体-肾上腺轴
吸毒、成瘾、脱隐、断隐、康复的全过程是一个公认的戒断毒瘾的总体工程，百多年来，国际、国内以鸦片受体激动剂为主的脱瘾药物应用的结果，又存在一个公认的问题，即脱瘾率高，戒断率低。这表明，脱瘾后患者的神经系统、内分泌系统、免疫系统、生殖系统等伤损组织和生理功能的自然恢复是困难的。作者等以吸毒成瘾者的断瘾、康复为目的，从天然药物中筛选出具有调节神经内分泌、增强免疫功能和组织恢复功能的复方药物驱洛宁胶囊，与阿片受体激动剂的代表美沙酮为对照，比较患者自脱离海洛因起10天、21天的临床表现和血浆化学物质变化，以探索不同药物对机体的影响和毒瘾戒断的机制。
1材料与方法
1.1临床观察：30例病例均为海洛因依赖者。病例符合卫生部《阿片类成瘾常用戒毒疗法指导原则》临床诊断标准。按10日疗法分为5组：（一）驱洛宁组、（二）驱洛宁+辅助药组、（三）美沙酮组、（四）驱洛宁+1∕3美沙酮组、（五）1∕3美沙酮组，每组6人。
用药方法（一）驱洛宁组：驱洛宁胶囊1-3天，每日3次，每次2粒；4-10天，每日3次，每次1粒。（二）驱洛宁+辅助药组：驱洛宁胶囊同驱洛宁组，辅助药物与驱洛宁同服，使用3天，第4日停药。（三）美沙酮组：日服1次，第1日剂量按1Mg/kg体重计算，以后逐日递减，第10日为1Mg。（四）驱洛宁+1/3美沙酮组：驱洛宁胶囊同驱洛宁组，美沙酮用量同1/3美沙酮组。（五）1/3美沙酮组，日服1次，第1日剂量为17Mg，第10日为1Mg。
逐日填写戒断症状观察表（OWS）。
1.2临床化学观察：12例海洛因依赖者按21日疗法分为驱洛宁组合美沙酮组，每组6人，均符合卫生部“指导原则”临床诊断标准。
用药方法驱洛宁组：驱洛宁胶囊1-3天，每次2粒；4-21天，每日3次，每次1粒。美沙酮组按“指导原则”用21日递减法执行。
两组病例分别于药前、药后3、11、22天，抽取受试者外周静脉血，以放射免疫分析法检测血样中血浆的ACTH、Cortisol和β-End的含量。
以上观察均于治疗终止后进行纳诺酮肌注催隐和尿吗啡定性检验。实验在卫生部属昆明医学院临床药理基地药物依赖研究所完成。
2实验结果
2.1脱毒效果：42例各组脱毒效果分别为：驱洛宁组67%、美沙酮组100%、驱洛宁+辅助药组67%、驱洛宁+1/3美沙酮组100%、1/3美沙酮组50%（见表1）。
表1各组脱毒效果
2.1.1五个脱毒组OWS的10日衰减率：驱洛宁组90.4%、美沙酮组46.4%、驱洛宁+辅助药组89.9%、驱洛宁+1/3美沙酮组90.2%、1/3美沙酮组86.6%（见表2）
表25组OWS衰减值（%）
2.2临床化学观察结果
2.2.1ACTH检测：驱洛宁组药前和药后四次检测结果均波动在生理正常水平，美沙酮组药前和药后出现显著下降（见表4)
表4用药前后各组血浆ACTH变化（pM·ML-1±SE）
×与用药前比较P<0.05
2.2.2CORTISOL检测：驱洛宁组药前和药后四次检测均维持生理水平；
美沙酮组出现明显表动（见表5）
表5用药前后各组血浆CORT变化(MIU·ML-1±SE）
×与用药前比较P<0.05
2.2.3β-End检测：驱洛宁组药后浓度上升；
美沙酮组第3日下降，第11天和12天维持药前水平（见表6）.
表6用药前后各组血浆β-End变化（pMolL-1±SE）
3讨论
3.1毒品依赖的治疗是一个既完整又分阶段的治疗过程，在现代戒毒治疗的整体概念中，脱毒、断瘾和康复在临床治疗上应有不同的内在含义。作为促进戒毒人体神经生理功能的恢复，以及因吸毒导致的损毁组织修复药物的使用，也应如此。
治疗急剧的戒断症状和稽延性症状的效果，是衡量治疗药物疗效的标准。本市中两种不同类别的药物对比结果显示，驱洛宁组人群在中断海洛因改服驱洛宁后，前5天控制急剧戒断症状效果低于美沙酮组（戒断综合症量化比分衰减值为（33.3%；35.7%），后5天则显著高于美沙酮组（85.5%；16.7%），总控制效果明显高于美沙酮组（90.4%；46.4%）。
实验中，驱洛宁组OWS呈有规律的逐渐下降趋势，美沙酮组在药物剂量递减到一定程度时，OWS出现反弹。反应药物的效果。
国内学者秦伯益教授以内原性阿片肽、阿片受体和受体后效应共同解释阿片依赖和戒断症状的发生机制[1].据此，人体内源性阿片样物质生理水平的恢复是解除阿片类依赖、克服戒断症状的关键。本实验临床化学结果表明，驱洛宁组从脱离毒品第3天血浆β-End含量回升5.95pMol.L-1，为药前含量的的72.83%；第11天6.88pMol.L-1，为药前含量的的106.24%。也呈现逐渐增高的趋势。在β-End恢复的基础上，未见对ACTH和CORT的明显影响。美沙酮组β-End在改服美沙酮后第3天下降，第11天和第22天维持药前水平，ACTH和CORT发生显著变化。因此提示，驱洛宁有调节人体β-End水平恢复，改善神经生理功能状态，促进生理康复的作用。以此或许可以解释驱洛宁组人群戒断综合症量化比分衰减率明显优于美沙酮的机理。
国际公认的美沙酮也能刺激人体释放内源性阿片样物质，抑制戒断症状。在21日疗法中，美沙酮组在第11天时，β-End的血液浓度恢复到药前水平，但同时伴随着ACTH、CORT的下降和OWS的上升。在ACTH、CORT失衡的情况下，出现的失眠、恐惧、抑郁、烦躁等都是戒断症状的表现。可以认为药物在脱瘾、断瘾和康复过程中的影响，不能单纯追求阿片肽物质的释放，而应当包括ACTH通过促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的调控CORT和它相关多肽的合成与释放的生理平衡，才具有真正脱毒的涵义。
实验显示，驱洛宁在戒毒人体停用毒品而β-End尚未恢复至一定水平之前，对重度依赖个体戒断的控制较差，以致出现强制戒毒群体脱毒成功率高于自愿戒毒群体的情况，是其存在的问题。而驱洛宁加1/3美沙酮递减组是脱毒成功率高（100%），OWS衰减也高（90.2%）的一组。提示驱洛宁用于克服急剧戒断症状后的断瘾康复阶段应是较为合理的治疗方案。
3.2吸毒成瘾的戒断症状是因人体中枢神经系统（CNS）释放内源性阿片样物质出现障碍引起。韩济生等在针刺镇痛的神经化学机理研究中发现，针刺动物可使CNS释放内啡肽（β-Endorphin,End.）,脑啡肽（Enkephalin,Enk.）,强啡肽（Dynorphins,Dyn）等镇痛物质[2]。1993年又在动物实验中证明电针刺激机体产生的镇痛物质有抑制吗啡依赖大鼠的戒断症状作用[3]。提示：CNS释放内源性阿片样物质是影响吸毒成瘾者戒断症状的关键物质。
Ferrara（1974）实验证明，β-End。对中枢阿片受有高度的构相特异亲和力[4]。Nicoll等证明β-End，为神经元内产生的，在脑内作抑制性调节，是很强的阿片样激动剂[5]。Sofronievw(1979)ACTH神经元多共存有β-End[6]。上述实验进一步揭示：β-End.是内源性阿片样中的镇痛质，也是抑制戒断症状的重要物质。同时也找出了它的存在部位（ACTH神经元)。β-End.自身是分子多肽β-促脂类的组成部分，也具有促肾上腺皮质激素活动的作用。因此，吸毒成瘾于戒断毒瘾的病理、药理机制都属于脑科学范畴。选择下丘脑-垂体--肾上腺轴（PHAA）为调整部位，可能是抑制戒断症状的关键位置。
驱洛宁是生物再生剂（Bioregeneratic90)派生物（见“八五”科技成果，104-881，中图法分类号：S859,79），有促进神经细胞再生的活性。药理实验证明：大鼠经口服后30Min—12h，血清中肾皮酮浓度明显上升（P＜0.01)，证明药物确实有促进肾上腺功能的药效作用（林仁寿教授，1994）[7]。198019821998年先后实验还证明，驱洛宁主要成分小鼠经口服有促进细胞免疫和体液免疫作用（中国农大陆钢教授等，未发表资料）。驱洛宁经吸毒成瘾人体内服，确有恢复内源性阿片肽—β-End抑制戒断症状的作用。因此认为，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（PHAA)，增强免疫功能，是脱离阿片受体激动剂，促进吸毒成瘾者生理戒断的新方法。
3.3驱洛宁组方原则是以中国传统医学与现代医学相结合的方法配伍而成。Besedovsky(1977)提出“免疫-神经-内分泌网络”（IMMunoNeuroEndocrineNetwork,NEI)假说，指出：神经系统与免疫系统之间存在着完整的功能性调节环路，而后者主要通过神经肽，激素和免疫分子三者之间互相作用而构成[8]；免疫系统的淋巴细胞似—“移动大脑”（MobileBrain)。免疫细胞膜上还有神经内分泌受体（如ACTH、β-End、生长激素CH等），可分泌神经内分泌激素[8]，是高等动物生理构造的精密环路。
3.4神经内稳态理论认为，蓝斑部的兴奋可以调节动物情绪。戒断时蓝斑区内稳失调引起的再次代偿性调节，使神经、内分泌作用（NE）脱抑制，出现焦虑与一系列NE活动过度的生理、心理戒断症状。治疗戒断症状的脱隐药物应有针对性地调节蓝斑区功能，并解除NE脱抑制或活动过度的症状[1]。实验证实，内源性乃至外源性阿片样、类物质治疗，可以消除刺激蓝斑区产生的焦虑、惊恐状态[11]。
是否可以认为，驱洛宁能调节NE活动，通过β-End，恢复正常生理水平，抑制蓝斑区由于缺乏阿片类而产生的兴奋状态，使内稳失调重新正常化，生理、心理机能逐渐恢复常态，起到心理和心理康复的作用。同时也提示，驱洛宁或许能在涉及人体β-End，合成与释放出现紊乱的精神分裂症、情感性精神病、肾上腺皮质功能减退的阿狄森氏病、肾上腺功能亢进的柯兴氏综合征、皮质醇过多的情感性疾病等的治疗上发挥作用。
参考文献
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