几种新芋螺毒素的生理活性及其镇痛药理学研究

论文摘要

芋螺（Conus）属腹足纲软体动物,全球约500多种。芋螺毒素（Conopeptide, Conotoxin, CTX）是从芋螺中获得的一类具有生物活性的多肽类毒素。最近研究表明,每种芋螺可能含有1000-1900种芋螺毒素,即全世界有可能有超过50万种芋螺毒素,在以前认为约5万种芋螺的基础上增加了10倍以上。芋螺毒素的分子量通常较小,含有10-46个氨基酸残基,但是富含二硫键,生物活性强,化学结构新颖,作用靶位的选择性高。目前所发现的芋螺毒素超家族主要有A-,T-, O-, M-, P-, I-和S-超家族等,它们已在神经科学研究领域和新药研制方面受到了前所未有的广泛关注,因此对芋螺毒素进行深入系统地研究具有极其重要的意义。本论文的主要目的是对本实验室合成的多种芋螺毒素进行生理活性的筛选和镇痛作用研究。通过给药于幼鼠、金鱼等实验动物来测定多种芋螺毒素的生理活性以进行初步筛选,筛选出多种具有生理活性的芋螺毒素。在此基础上再进行镇痛药效学筛选试验；根据镇痛药效筛选结果,选择出α-芋螺毒素LtIA和LvIA进行系统深入地镇痛作用研究。建立了小鼠热板法及甩尾法生理性疼痛模型、福尔马林实验和大鼠坐骨神经慢性挤压伤（CCI）病理性疼痛等模型对其进行镇痛药效学研究,并分别进行急性毒性试验以评估其安全性；同时对这两种芋螺毒素进行了抗虫活性的研究。实验结果表明芋螺毒素LtIA和LvIA具有很强的镇痛作用,其中LvIA还显示出良好的抗虫活性,该研究为筛选具有镇痛活性和抗虫活性的候选药物或先导药物提供了方法参考,为研制神经疾病治疗新药提供依据和基础。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 缩略词用表
• 1 文献综述
• 1.1 疼痛
• 1.1.1 疼痛概述
• 1.1.2 疼痛的机制
• 1.1.3 镇痛药的分类
• 1.1.4 镇痛药物筛选模型
• 1.2 芋螺毒素的研究进展
• 1.2.1 芋螺毒素的分类和命名
• 1.2.2 芋螺毒素的药理学活性
• 1.2.3 芋螺毒素的应用和前景
• 2 实验研究
• 2.1 实验材料与方法
• 2.1.1 实验动物
• 2.1.2 药品与试剂
• 2.1.3 仪器设备
• 2.2 活性芋螺毒素的筛选方法
• 2.2.1 芋螺毒素样品处理
• 2.2.2 给药途径
• 2.2.3 行为学观察方法
• 2.3 镇痛药物筛选方法
• 2.3.1 小鼠热辐射甩尾法
• 2.3.2 小鼠热板法测痛
• 2.3.3 小鼠福尔马林实验
• 2.3.4 大鼠坐骨神经慢性挤压伤模型的制作与机械痛觉刺激实验
• 2.4 抗虫活性试验
• 2.5 小鼠急性毒性试验
• 2.6 统计方法
• 3 实验结果与讨论
• 3.1 幼鼠中枢给药行为学的初筛结果
• 3.2 金鱼肌注给药行为学的初筛结果
• 3.3 行为学的初筛结果小结
• 3.4 LtIA和LvIA镇痛药效学研究
• 3.4.1 LtIA在热辐射甩尾模型上的镇痛作用
• 3.4.2 LtIA在小鼠热板模型上的镇痛作用
• 3.4.3 LtIA在小鼠福尔马林模型上的镇痛作用
• 3.4.4 CCI模型的建立
• 3.4.5 LtIA在大鼠CCI模型上的镇痛作用
• 3.4.6 LvIA在热辐射甩尾模型上的镇痛作用
• 3.4.7 LvIA在小鼠热板模型上的镇痛作用
• 3.4.8 LvIA在小鼠福尔马林模型上的镇痛作用
• 3.4.9 LvIA在大鼠CCI模型上的镇痛作用
• 3.5 蟑螂抗虫活性筛选结果
• 3.6 小鼠急性毒性实验
• 3.6.1 LtIA急性毒性实验结果
• 3.6.2 LvIA急性毒性实验结果
• 4 讨论
• 4.1 动物行为学与药物活性
• 4.2 动物疼痛模型
• 4.2.1 福尔马林炎性疼痛模型
• 4.2.2 大鼠坐骨神经慢性挤压伤模型
• 5 结论
• 参考文献
• 作者在读期间科研成果简介
• 致谢