论文摘要
心力衰竭（heart failure，HF），指在有适量静脉血回流的情况下，由于心脏收缩及/或舒张功能障碍，心排血量不足以维持组织代谢需要的一种病理状态。临床上以心排血量不足，组织的血液灌注减少，以及肺循环或体循环静脉系统淤血为特征。从血流动力学而言，由于心肌舒缩功能障碍，使心腔压力高于正常，临床左室舒张末压＞18mmHg；右室舒张末压＞10mmHg，即为心力衰竭。慢性心力衰竭是大多数器质性心脏病发展的晚期阶段，总体预后极差，死亡率高，男性1年生存率为75％，女性为64％；5年生存率男性为25％，女性为38％，而且死亡率随年龄增加而增加。在心力衰竭的病理生理过程中，Ca2+调节的改变是其发展的必然通路。钙平衡状态称为钙稳态，是心肌细胞收缩和舒张的分子基础。目前已明确心肌肌浆网（Sacroplasmic reticulum，SR）的钙调节蛋白有4种：肌浆网钙ATP酶2a(Sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2a，SERCA2a)、受磷蛋白（phospholamban，PLB）、兰尼碱受体（Ryanodine，RyR2）和三磷酸肌醇（IP3）受体。在参与Ca2+循环中，SERCA2a水平和活化程度是细胞内Ca2+稳态的决定因素。近发现心衰钙稳态异常现象不能完全由现知4种钙调节蛋白改变来解释。心衰中SERCA2a、PLB的变化尚存在争议，机制尚未完全阐明。S100蛋白是一种酸性的钙离子结合蛋白，其在中性pH条件下能溶于100％饱和硫酸铵溶液，因此命名为S100蛋白。它分子量在10～12Kda，其氨基酸序列在脊椎动物中高度保守，与钙调蛋白及其他EF手型钙离子结合蛋白具有高度同源性。目前共发现有20种结构与功能相似、存在于不同部位调节细胞内和细胞外Ca2+。人类S100的β基因由3个外显子组成。第1个外显子在5’端非转录区，第2和第3个外显子分别编码1个EF手型钙离子结合区。其基因定位于染色体的21q22.2-21q22.3区域。S100B主要分布于中枢神经系统和周围神经系统的神经胶质细胞和Schwann细胞以及某些神经元细胞、黑色素细胞、软骨细胞、脂肪细胞。其功能包括调节细胞生长、能量代谢，参与细胞内信号传导和钙稳态的调节。在生理情况下，心肌组织几乎不表达S100B蛋白。目的本实验通过大鼠心衰模型的建立，研究钙离子结合蛋白S100BmRNA和蛋白质水平在心肌中的变化，阐述S100B在心衰的调控作用。方法通过构建腹主动脉缩窄大鼠压力负荷增高性心衰模型，术后共5周，观察：1、超声及血流动力学变化；2、在光镜下观察左心室心肌组织病理改变和S100B免疫组化结果；3、使用RT-PCR半定量法测定肌浆网钙调节蛋白和S100BmRNA水平，以及Western Blot法测定心肌S100B蛋白表达。结果1、手术组大鼠FS、±dp/dt下降，LVEDP明显升高；卡维地洛治疗后，FS升高14％，LVEDP降低49％，+dp/dt和-dp/dt分别升高54％和32％。2、S100B免疫组化染色：假手术组心肌细胞未见S100B阳性细胞；手术组大鼠心肌细胞有大量胞浆染成棕黄色的S100B阳性细胞；卡维地洛组S100B阳性细胞明显减少。3、RT-PCR显示：与假手术组比，手术组和卡维地洛组S100BmRNA水平升高；RyR2和IP3mRNA水平下降（p＜0.01）；SERCA2amRNA水平有下降趋势，但无统计学差异（p＞0.05）。3组PLBmRNA水平无改变。4、S100B Western Blot结果显示：与S组比，O组和Car组S100B蛋白表达水平升高（p＜0.01）。5、相关性分析：S100B与LVEDP呈正相关，相关系数r=0.847，S100B与+dp/dt、-dp/dt和FS，呈两两负相关，相关系数r=-0.853、-0.689和-0.889，（p＜0.01）；S100B与RyR2mRNA水平负相关，相关系数r=-0.522，（p＜0.05）。结论1、再次证实：卡维地络干预能改善心功能。2、提示S100B在心衰中起负调控作用。3、提示S100B可能通过抑制RyR2功能，加重钙稳态异常，使心肌收缩力下降。
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