光谱及分子模拟法研究有机小分子与蛋白质的相互作用

论文摘要

蛋白质是生物体中重要的生命物质,也是细胞组分中含量最为丰富、功能最多的大分子物质,作为药物的载体,起到运输作用,负载各种内源和外源性小分子到各定向器官。对蛋白质结构功能的研究不仅为蛋白质临床检验提供了良好的方法,同时为了解和掌握药物在体内转运、代谢规律提供了有用信息。研究蛋白质与药物等有机化合物小分子的相互作用,对进行药物分子设计、新药开发及从分子水平上探明药物的作用机理等方面都有重要的指导意义。本文利用荧光光谱法、紫外-可见吸收光谱及分子模拟为研究手段,对药物与蛋白质的相互作用进行了研究,全文共分为五章。第一章:概述了药物小分子与蛋白质相互作用的研究。第二章:用荧光、紫外吸收光谱法及分子模拟研究了具有抗病毒活性的吡喃嘧啶核苷杂化体与牛血清白蛋白的相互作用。根据能量转移理论,确定了能量给体-能量受体间的作用距离。同步荧光技术表明BSA的构象发生了变化。用分子对接技术从分子水平上进行了预测,分子对接的结果与实验结果基本一致。第三章:在模拟人体生理条件下,用荧光光谱法和紫外-可见吸收光谱法研究了吡唑并[3,4-b]吡啶酮衍生物与牛血清白蛋白的相互作用。利用荧光猝灭理论和非辐射能量转移理论,研究了吡唑并[3,4-b]吡啶酮衍生物与牛血清白蛋白的猝灭机制,根据热力学函数讨论了该类衍生物与牛血清白蛋白之间的作用力类型,讨论了该类衍生物对牛血清白蛋白构象的影响。考察了金属离子对该类衍生物与牛血清白蛋白结合反应的影响。第四章:利用荧光光谱法和紫外吸收光谱法研究了瑞格列奈与牛血清白蛋白和人血清白蛋白的相互作用机理,讨论了两者作用前后白蛋白的构象变化。用分子模拟技术对瑞格列奈与人血清白蛋白的相互作用从分子水平上进行了预测。第五章:在pH 7.4的条件下,研究了5-杂化-2′脱氧尿苷衍生物与白蛋白的相互作用的光谱和分子模拟研究,研究了其猝灭机制。考察了金属离子对该类衍生物与牛血清白蛋白结合反应的影响。同步荧光光谱表明其衍生物引起牛血清白蛋白构象的变化,分子对接结果表明其位于人血清白蛋白的疏水腔内SiteI位置。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 目录
• 第一章 药物等有机小分子与蛋白质相互作用的光谱和分子模拟研究
• 1.1 荧光光谱及分子模拟法概述
• 1.2 药物等有机小分子与蛋白质相互作用的意义
• 1.3 药物等有机小分子与蛋白质相互作用研究的基本原理
• 1.3.1 结合常数和结合位点数
• 1.3.2 热力学参数
• 1.3.3 结合部位的确定
• 1.3.4 蛋白质构象的研究
• 1.4 荧光光谱及分子模拟法在药物与蛋白质相互作用中的应用
• 1.4.1 中药黄酮及异黄酮类化合物
• 1.4.2 抗生素类化合物
• 1.4.3 抗肿瘤类化合物
• 1.4.4 其他类化合物
• 1.5 前景展望
• 第二章 吡喃嘧啶核苷杂化体与白蛋白相互作用的光谱和分子模拟研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 主要仪器与试剂
• 2.2.2 实验方法
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 荧光光谱及猝灭机理的探讨
• 2.3.2 作用距离的计算
• 2.3.3 作用力类型的确定
• 2.3.4 杂化体对BSA 构象的影响
• 2.3.5 金属离子的影响
• 2.3.6 杂化体对HSA 分子模拟
• 第三章 吡唑并[3,4-b]吡啶酮衍生物与牛血清白蛋白的相互作用
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 主要仪器与试剂
• 3.2.2 实验方法
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 荧光光谱
• 3.3.2 荧光猝灭机理
• 3.3.3 作用力类型的确定
• 3.3.4 体系的能量转移
• 3.3.5 金属离子对体系的影响
• 3.3.6 衍生物对BSA 构象的影响
• 第四章 光谱和分子模拟法研究瑞格列奈和白蛋白的相互作用
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 主要仪器和试剂
• 4.2.2 实验方法
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 REP 对荧光光谱影响
• 4.3.2 荧光猝灭机理
• 4.3.3 作用距离
• 4.3.4 REP 与白蛋白的作用力类型
• 4.3.5 构象的影响
• 4.3.6 金属离子的对猝灭常数的影响
• 4.3.7 REP 与HSA 的分子模拟
• 第五章 光谱和分子模拟研究5-杂化-2′脱氧尿苷衍生物与白蛋白之间的相互作用
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 主要仪器和试剂
• 5.2.2 实验方法
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 荧光光谱
• 5.3.2 猝灭机理的探讨
• 5.3.3 结合常数和结合位点数
• 5.3.4 作用力的求取
• 5.3.5 作用距离的计算
• 5.3.6 构象的变化
• 5.3.7 衍生物与HSA 的分子模拟
• 5.3.8 金属离子的影响
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文