中国汉族精神分裂症的连锁与关联分析

论文摘要

本论文主要包括两部分工作:第一部工作对十条多次被报道与精神分裂症有连锁证据的靶向染色体（1,2,5,6,8,10,13,15,18,22）,在25家上海汉族精神分裂症家系中,进行两阶段连锁分析。第二部分工作利用病例-对照关联分析的方法,研究在上海地区中国汉族人群中CAPON内的遗传多态性位点与精神分裂症之间的关系。在第一阶段连锁分析中,我们对25个家系中的237个个体,用186个微卫星遗传标记进行扫描,之后对五个候选区域增加了49个微卫星遗传标记进行精细扫描。在1q21-23,显性遗传模式下,发现一个最大的多点HLOD值位于D1S484和D1S2705之间（HLOD=2.38,α=0.36）。在5q35,显性遗传模式下单点的HLOD值在D5S2030、D5S408和D5S2006处分别为2.36（α=0.50）、2.04（α=0.48）和2.31（α=0.50）;多点分析也在同一种遗传模式下支持单点分析的结果。此外,显性遗传模式下,于22q13发现单点HLOD值（D22S274:HLOD=1.95,α=0.46;D22S1157:HLOD=1.91,α=0.41）。这三个染色体区域中的连锁结果,达到提示性连锁的阈值要求。最近,在加拿大精神分裂症家系中,有报道位于1q21-23区域CAPON内的一些遗传变异与精神分裂症存在显著的连锁不平衡。我们选取该基因内跨度236Kb的九个SNPs,在上海地区中国汉族人群中,进行了病例-对照关联分析,使用总共664个精神分裂症患者和941个正常对照。发现rs348624的定位基因在两组中存在显著差异（P=0.000017）,此外,单倍型分析也同样发现存在显著差异（P=2.5×10-5）。我们的结果提示CAPON很可能是中国汉族精神分裂症的易感基因,也进一步支持了精神分裂症发病机理中NMDA受体介导的谷氨酸神经传递假说。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一部分 正文
• 第一章 引言
• 第一节 复杂疾病的研究方法
• 一、复杂疾病及其研究方法概述
• 1、遗传性疾病的概念及分类
• 2、影响遗传性疾病复杂性的因素
• 3、遗传性疾病的研究样本
• 二、人类基因组及人类基因组计划
• 1、人类基因组的多态性
• 2、遗传连锁图谱
• 3、人类基因组计划
• 三、连锁分析与关联分析
• 1、连锁分析
• （1） 连锁的概念
• （2） 参数连锁分析
• （3） 非参数连锁分析
• （4） 连锁分析的阈值
• （5） 参数连锁分析与非参数连锁分析的比较
• （6） 单点连锁分析与多点连锁分析的比较
• （7） 连锁分析常用的软件
• 2、关联分析
• （1） 关联的概念
• （2） 关联分析的分类
• （3） 连锁不平衡
• （4） 关联分析用于复杂疾病研究的理论基础
• （5） 单倍型块与国际人类基因组单倍型计划
• （6） 关联分析常用的软件
• 3、连锁分析与关联分析的比较
• 4、复杂疾病研究的其他方法
• （1） 荟萃分析（Meta-analysis）
• （2） 基因网络
• （3） 动物模型及其他
• 第二节 精神分裂症概况及研究进展
• 一、精神分裂症
• 二、精神分裂症的流行病学研究
• 三、精神分裂症的病因假说
• 1、多巴胺假说
• 2、5-羟色胺假说
• 3、谷氨酸假说
• 4、γ-氨基丁酸假说
• 四、精神分裂症的连锁分析进展
• 1、1q21-q22
• 2、5q33.3
• 3、6p23
• 4、8p23.2.6q13-q26
• 5、8p21,8p22-p11
• 6、10q22.3
• 7、13q32
• 8、15q15
• 9、18p
• 10、22911.2.22911 -13
• 五、精神分裂症的关联分析进展
• 1. C-terminal PDZ Ligand of Neuronal Nitric Oxide Synthase,CAPON
• 2. Regulator of G-protein Signaling 4,RGS4
• 3. Disrupted In Schizophrenia 1,DISC1
• 4. Epsin 4,EPN4
• 5、γ-Aminobutyric Acid A Receptor Subunit Gene Cluster,GABA（A）Receptors
• 6、Dystrobrevin-binding Protein 1,DTNBP1
• 7、Trace Amine Receptor 4,TRAR4
• 8、Metabotropic Glutamate Receptor 3,GRM3
• 9、Calcineurin γ Catalytic Subunit,PPP3CC
• 10、Neuregulin 1,NRG1
• 11、G72（D-amino Acid Oxidase Activator,DAOA）
• 12、v-akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog 1,AKT1
• 13、Proline Dehydrogenase,PRODH
• 14、Catechol-O-methyltransferase,COMT
• 15、Zinc Finger DHHC-type Containing 8,ZDHHC8
• 第二章 实验部分
• 第一节 十条靶向染色体的精神分裂症连锁分析
• 一、实验设计
• 二、材料与方法
• 1、家系收集
• 2、诊断评估
• 3、血样采集及DNA 提取
• 4、微卫星遗传标记
• 5、基因分型
• 6、连锁分析
• 7、连锁分析的阈值
• 三、实验结果
• 1、第一阶段中的单点和多点连锁分析
• 2、第二阶段中的单点和多点连锁分析
• （1） Chromosome 1p21-13
• （2） Chromosome 1q21-23
• （3） Chromosome 5q35
• （4） Chromosome 6p21
• （5） Chromosome 22q13
• 四、讨论
• 第二节 CAPON 与精神分裂症的关联分析
• 一、实验设计
• 二、材料与方法
• 1、样品收集与诊断评估
• 2、血样采集及DNA 提取
• 3、SNPs的选择
• 4、引物设计
• 5、基因分型
• （1） 等位基因特异性PCR 与实时定量PCR
• （2） DNA测序
• 6、统计分析
• （1） Hardy-Weinberg平衡
• （2） 卡方比较
• （3） 比数比和置信区间
• （4） D’值的估计
• （5） 单倍型频率的估计
• （6） 统计效力的计算
• 三、实验结果
• 四、讨论
• 第三节 总结、建议与展望
• 第二部分 参考文献
• 第三部分 硕博连读期间发表及成文的论文目录
• 第四部分 致谢