树突状细胞介导肝癌免疫治疗的实验与临床研究

论文摘要

原发性肝癌（简称肝癌）是我国常见的恶性肿瘤，发病率呈上升趋势。近二十年来肝癌的疗效虽然有明显提高，但复发转移仍然严重阻碍着治疗效果的进一步提高，威胁着患者的生命。因此，预防和治疗肝癌复发转移的研究具有重大意义。肝癌的免疫治疗一直是研究的热点，树突状细胞（dendritic，DC）作为目前发现的功能最强大的专职抗原提呈细胞，具有独特的抗原提呈和激发功能，是免疫反应的核心和关键，在机体抗肿瘤免疫中发挥重要作用。本课题设想通过研究肝癌组织中浸润性树突状细胞（tumor infiltrating dendritic cell，TIDC）数量和表型变化及其临床意义，阐明DC与肝癌发生发展和预后的关系及作用机制；然后从肝癌患者外周血诱导扩增DC，制备负载肝癌抗原的DC瘤苗，观察其体内外抗肿瘤作用，并应用于临床对肝癌进行免疫治疗，旨在探讨一种DC介导的肝癌免疫治疗的有效手段。 第一部分，我们首先探讨了肝癌组织中DC浸润的数量及其临床意义。采用免疫组化方法和原位末端标记技术检测了60例原发性肝癌患者术后组织标本中DC标志蛋白S-100+DC、记忆性T淋巴细胞标志CD45RO分子、CD4+、CD8+T淋巴细胞浸润和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表达以及肝癌细胞凋亡指数（apoptosis index，AI），分析肝癌组织中浸润DC数量变化及其临床意义，并分析DC浸润与CD45RO+T淋巴细胞浸润、肝癌细胞增殖和凋亡的相关性。结果显示，在60例肝癌组织中，DC浸润的数量范围为8～76个/10个HPF，平均数为（20.45±11.76）个/10个HPF。浸润DC的数量与年龄、肿瘤大小、AFP水平、HBV感染等因素无关；与肿瘤分化程度、门静脉癌栓形成有关。高分化肝癌中浸润DC的数量高于低分化肝癌；在无门静脉癌栓形成的肝癌组织中浸润DC的数量显著高于有门静脉癌栓的肝癌组织。多因素Cox Regression分析和Pearson相关分析表明DC浸润可影响预后，与术后无瘤生存期显著相关。DC高浸润组患者

论文目录

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• 1 前言
• 第一部分：肿瘤浸润性树突状细胞的数量和表型变化与原发性肝癌发生发展和预后关系的研究
• 1 人肝癌组织中浸润性树突状细胞的数量变化及其临床意义
• 2 人肝癌组织中浸润性树突状细胞的表型变化和原因分析
• 3 肝癌细胞培养上清对人外周血来源树突状细胞分化发育的影响
• 第二部分：体外诱导肝癌患者外周血树突状细胞及其抗肿瘤作用
• 1 肝癌患者外周血树突状细胞的诱导扩增及其免疫学功能研究
• 3AK细胞的抗肿瘤作用'>2 负载肝癌抗原的树突状细胞瘤苗增强CD₃AK细胞的抗肿瘤作用
• 3 负载肝癌抗原的树突状细胞瘤苗诱导的抗肿瘤免疫效应
• 第三部分：负载肝癌抗原树突状细胞瘤苗诱导的体内抗肿瘤作用研究
• 1 负载肝癌抗原树突状细胞瘤菌免疫小鼠诱导的免疫保护作用
• 2 负载肝癌抗原树突状细胞瘤苗对荷瘤小鼠的治疗作用
• 第四部分：负载肝癌抗原树突状细胞瘤苗治疗原发性肝癌的临床研究
• 1 负载肝癌抗原树突状细胞瘤苗的临床前质量控制研究
• 2 应用负载肝癌抗原树突状细胞瘤苗治疗原发性肝癌的临床研究
• 3AK细胞治疗不能行手术切除的中晚期原发性肝癌疗效观察'>（1） 肝动脉化疗栓塞（TACE）联合DC激活的CD₃AK细胞治疗不能行手术切除的中晚期原发性肝癌疗效观察
• （2） 应用负载肝癌抗原DC瘤苗预防原发性肝癌术后复发转移研究
• 全文总结
• 本研究的创新点及意义
• 参考文献
• 综述
• 1 肿瘤浸润性树突状细胞的研究进展
• 2 以树突状细胞为基础的肝癌免疫基因治疗研究进展
• 在读期间发表的相关论文
• 致谢