论文摘要
肺癌是世界范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一,发展中国家肺癌发病率最高的是中东,其次就是中国。本世纪初肺癌在全世界都是罕见的肿瘤。但在本世纪,特别是本世纪中叶以后先是发达国家,以后在发展中国家肺癌的发病率和死亡率迅速增高。目前肺癌在多数发达国家中,在男性常见恶性肿瘤中占首位,在女性常见恶性肿瘤中占第二、三位。人们预期到本世纪末,肺癌将占多数发达国家和其他国家常见恶性肿瘤的第一、二位。据美国癌症协会（ACS）统计,在1998年美国肺癌死亡将占癌症死亡总数的28%～29%,所以是一个严重威胁人民健康和生命的疾病。到2005年中国肺癌的世界调整发病率男性估计为49.0/10万,女性为22.9/10万,肺癌发病人数增加12万。英国著名肿瘤学家Peto预测如果我国吸烟和空气污染不及时控制,到2025年我国每年肺癌发病人数将超过100万,成为世界第一肺癌大国。由于缺乏早期诊断和有效治疗的方法,肺癌患者五年生存期总的来说低于15%。因此,研究肺癌的分子致病机制就显得尤为重要。为了探讨人非小细胞肺癌中转移抑制基因nm23、钙粘附因子E-Cadherin的基因表达水平及其与肺癌的术后转移及预后的关系。探讨E-cadherin基因和nm23基因mRNA表达水平与肺癌临床病理参数和预后之间的关系。探讨E-cadherin基因和nm23基因突变在人非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用。本研究应用免疫组织化学法对138例人非小细胞肺癌中nm23和E-Cadherin的表达水平进行研究,并以20例正常肺组织作对照。采用RT-PCR方法总共测定59例肺部手术患者标本的E-Cadherin mRNA和nm23 mRNA表达量,肺癌标本取其中53例;肺部良性病变5例;（癌旁）正常肺组织46例。根据手术、病理和影像学结果判断有无转移并确定分期,就E-cadherin mRNA和nm23 mRNA表达水平与临床参数之间进行分析。采用PCR-SSCP方法检测了53例非小细胞肺癌原发灶肿瘤组织和5例肺部其他良恶性病变组织的E-cadherin基因和nm23基因突变的情况。本组应用免疫组织化学法对138例人非小细胞肺癌中nm23和E-Cadherin蛋白的表达水平进行研究,并以20例正常肺组织作对照。肺癌中nm23、nm23-H1表达水平（71.23±5.19%,64.98±5.72%）均明显低于癌旁肺组织（89.00±7.21%）和正常肺组织（90.66±6.78%）（P＜0.05）,肺癌中nm23、nm23-H1的表达水平与肺癌的细胞分化程度、是否存在转移有密切关系（P＜0.05）,nm23-H1高表达组术后3年及5年（78.81%及55.73%）生存率均明显高于低表达组（21.42%及17.83%）（P＜0.05）。Cox比例风险模型分析显示影响肺癌患者术后预后的前4种因素依次为nm23-H1表达水平、TNM分期、淋巴结受侵状况和原发肿瘤大小。肺癌E-cadherin表达水平（41.48%）明显低于正常肺组织（73.12%）（P＜0.05）。E-cadherin表达水平降低的程度与肺癌的转移有密切关系（P＜0.05）,而与肺癌的细胞分化程度,肿瘤大小,组织学类型及吸烟与否均无明显关系（P＞0.05）。E-cadherin高表达组（＞40%）术后5年生存率（51.43%）明显高于低表达组（≤40%）的5年生存率（21.67%）（P＜0.05）。在研究的53例肺癌中:男性40例（75.5%）,女性13例（24.5%）;年龄58.28±9.38岁;肿瘤大小:3.85±1.63cm;病理类型:腺癌24例（45.3%）,鳞癌18例（34.0%）,腺鳞混合癌9例（17.0%）,肺泡细胞癌2例（3.8%）;分化程度:以1级和1-2级为高分化,24例（45.3%）,2-3级和3级为低分化,29例（54.7%）;病理分期:Ⅰ期14例（26.4%）,Ⅱ期13例（24.5%）,Ⅲ期23例（43.4%）,Ⅳ期3例（5.7%）。所有患者手术前均未行放化疗。经过RT-PCR法检测,E-cadherin和nm23 mRNA在肺癌组织、（癌旁）正常肺组织和肺部良性病灶中的表达阳性率无显著差异（P＞0.05）。定量分析显示高分化、早期及淋巴结未转移的肺癌组织中E-cadherin和nm23 mRNA的表达量较中低分化、晚期及淋巴结已有转移的肺癌组织有显著增高（P＜0.05或0.01）。随访结果提不E-cadherin和nm23 mRNA的表达与非小细胞肺癌患者的预后无显著相关性（P＞0.05）。PCR-SSCP的研究实验现示,检测53例非小细胞肺癌中,鳞癌22例（41.51%）,腺癌18例（33.96%）,细支气管肺泡癌5例（9.43%）,腺鳞混合癌8例（15.09%）。其中Ⅰa期5例（9.43%）,Ⅰb期8例（15.09%）,Ⅱa期4例（7.55%）,Ⅱb期17例（32.08%）,Ⅲa期14例（26.42%）,Ⅲb期4例（7.55%）,Ⅳ期1例（1.86%）;17例（32.08%）未见淋巴结转移-NO,21例（39.62%）有同侧肺门淋巴结转移-N1,14例（26.42%）有同侧纵隔淋巴结转移-N2,并有1例（1.89%）发生对侧纵隔淋巴结转移-N3。5例其它病变分别为:错构瘤1例,炎性假瘤1例,神经肉瘤1例,类癌2例。经PCR-SSCP检测,53例非小细胞肺癌中共有3例发生E-cadherin基因的突变,而无1例nm23基因发生突变,所有的非肺癌病例均未发生突变。发生E-cadherin基因突变的3例患者分别为:患者编号6:男性,48岁,鳞癌,T2N1MO;患者编号9:男性,62岁,鳞癌,T4N3MO;患者编号25:女性,58岁,腺癌,T2N2MO。在非小细胞肺癌与肺部其他病变之间,E-cadherin基因的突变无显著性差异。E-cadherin基因的突变与非小细胞肺癌的淋巴结转移情况相关,N分期越高者,发生E-cadherin基因突变的概率越高（P＜0.005）。但与肿瘤的病理类型以及肿瘤的原发灶情况无关（P＞0.05）。而nm23基因的突变与非小细胞肺癌的原发灶情况、淋巴结转移情况、病理类型等均无显著相关（P＞0.05）。随访结果提示E-cadherin和nm23基因的突变与非小细胞肺癌患者的预后无显著相关性（P＞0.05）。应用免疫组织化学法得出结论nm23、nm23-H1在肺癌中起转移抑制基因的作用,它们的表达水平降低可能是肺癌转移的重要原因之一。E-cadherin基因表达与非小细胞肺癌的TNM分期呈负相关,其表达水平可作为非小细胞肺癌患者预后判断的生物学指标。经过RT-PCR法检测结论为E-cadherin和nm23基因mRNA的表达能够较好地预测非小细胞肺癌的分化程度、病理分期和淋巴结转移情况,但与预后及其他病理临床特征无显著相关性。PCR-SSCP的研究实验显示E-cadherin基因能够较好地预测非小细胞肺癌的淋巴结转移情况,相比之下nm23基因的突变较为少见,难以确定是否与非小细胞肺癌的发生及其病理临床特征相关。
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