论文摘要
背景和目的目前认为,动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种慢性炎症过程,p38属于丝裂原活化蛋白激酶（mitogen - activated protein kinase , MAPK）家族,p38MAPK通路活化后,主要参与炎症反应的调控,介导炎症反应,参与AS形成。肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）是重要的体液调节系统,血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）是该系统的重要生物活性肽。研究表明,AngⅡ可通过AT1受体激活p38MAPK通路,从而诱导多种炎症因子的表达,促进单核细胞与内皮细胞黏附、浸润,介导炎症反应,参与AS形成。而血管紧张素-（1-7）（angiotensin -1-7,Ang-1-7）是RAS的新成员,具有利钠利尿、降血压、抗增生等拮抗AngⅡ的作用。Ang-（1-7）能否拮抗AngⅡ激活内皮细胞p38 MAPK通路,从而阻断炎症反应的作用,国内外相关文献报道较少。本实验用一定浓度的AngⅡ诱导体外培养的人脐静脉内皮细胞（Human umbilical vein endothelial cells ,HUVECs）,用不同浓度的Ang-（1-7）共育,以磷酸化p38MAPK为指标,应用Western blot方法检测磷酸化p38MAPK的表达;并用RT-PCR方法检测了Ang-（1-7）发挥此作用的特异性受体Mas,揭示Ang-（1-7）拮抗AngⅡ促炎作用的可能机制,从而进一步明确Ang-（1-7）的心血管保护作用,为心血管疾病防治和用药提供新的理论依据。方法1、脐静脉内皮细胞培养鉴定。2、试验分组及方法1)磷酸化p38MAPK测定,分两大组:Ⅰ组:（1）对照组培养液不加干扰因素;（2） Ang-（1-7）组加入Ang-（1-7） 100nmol/L（终浓度,以下同）作用20分钟;（3） AngⅡ组加入AngⅡ100nmol/L作用5分钟;（4） Ang-（1-7）+AngⅡ组先加入Ang-（1-7） 100nmol/L 20分钟后再加入100nmol/L的AngⅡ作用5分钟;（5） A-779+Ang-（1-7）+AngⅡ组先加入Ang-（1-7）受体拮抗剂A-779 10,000nmol/L 10分钟,再加Ang-（1-7）100nmol/L 20分钟,最后加入终浓度为100nmol/L AngⅡ作用5分钟;（6）A-779组加A-779 10,000nmol/L单独作用10分钟。Ⅱ组:（1）对照组培养液不加干扰因素;（2）AngⅡ组加入AngⅡ100nmol/L;（3）—（6）组Ang-（1-7）+AngⅡ组分别加入Ang-（1-7）10nmol/L、100nmol/L、1000nmol/L、10,000nmol/L后再加入AngⅡ100nmol/L。以上各组作用时间同Ⅰ组,各组离心后收集沉淀细胞,提取蛋白后用Western blot法检测蛋白表达。2) Mas受体测定:（1）—（5）组分别加入Ang-（1-7） 0 nmol/L、10nmol/L、100nmol/L、1000nmol/L、10,000nmol/L 20分钟后用Trizol抽提RNA,用RT-PCR法检测mRNA。结果1、正常细胞生长良好,呈鹅卵石样镶嵌排列,细胞透明度大,轮廓不清。荧光免疫组化染色法,可检测到培养的HUVECs的VⅢ因子相关抗原为阳性。2、与对照组比较,100nmol/L AngⅡ作用于培养的内皮细胞,HUVECs p38MAPK磷酸化表达显著增加（2.17±0.18, p<0.005）;100nmol/L Ang-（1-7）组、10,000 nmol/L A-779组可以检测到少量的磷酸化p38MAPK表达,分别为1.22±0.12、1.05±0.11,但无统计学意义（p>0.05）。3、与AngⅡ组比较, Ang-（1-7）+AngⅡ组, p38MAPK磷酸化表达显著减少（1.69±0.19,P<0.01）; A-779+Ang-（1-7）+AngⅡ组HUVECs p38MAPK磷酸化表达则无明显变化（2.21±0.27,P﹥0.05）。4、与AngⅡ组比较,随着Ang-（1-7）浓度增加（10、100、1000、10,000nmol/L）,Ang-（1-7）+AngⅡ组HUVECs p38MAPK磷酸化表达逐渐减少,在100、1000 nmol/L时,p38MAPK磷酸化表达分别减少为（1.67±0.15, P<0.01）、（1.33±0.11,P<0.01） ,在10,000nmol/L时p38MAPK磷酸化表达为（1.09±0.07, P <0.005）。结论1、AngⅡ可使内皮细胞p38MAPK磷酸化表达明显增加。2、Ang-（1-7）可以拮抗AngⅡ诱导的脐静脉内皮细胞p38MAPK磷酸化表达,并呈浓度依赖性。3、Ang-（1-7）上述作用通过其特异性受体MAS发挥作用。
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