人血浆中两种大环内酯类抗生素的UPLC-MS/MS法测定及药物动力学研究

论文摘要

目的:建立专属、灵敏的分析方法,测定人血浆中阿奇霉素和克拉霉素的浓度并用于临床药动学研究。方法:测定人血浆中阿奇霉素浓度时,0.5 mL血浆样品经液液萃取处理后,以乙腈-0.05mol/L乙酸铵水溶液为流动相,采用梯度洗脱在ACQUITY UPLCTMBEH C18柱上进行分离,通过ESI源电离在正离子方式下进行检测,用于定量分析的离子反应分别为m/z749.7→m/z 591.2（阿奇霉素）和m/z 837.0→m/z 679.2（内标罗红霉素）。测定人血浆中的克拉霉素浓度时,0.2 mL血浆样品经液液萃取处理后,以乙腈-0.05mol/L乙酸胺水溶液为流动相,采用梯度洗脱在ACQUITY UPLCTMBEH C18柱上进行分离,通过ESI源电离在正离子方式下进行检测,用于定量分析的离子反应分别为m/z 748.6→m/z157.9（克拉霉素）和m/z 837.0→m/z 679.2（内标罗红霉素）。结果:测定阿奇霉素的线性范围为1.00～1.00×103 ng/mL,定量下限为1.00 ng/mL。日内、日间精密度（RSD）不大于9.4%,准确度（RE）在-1.3%～5.7%范围内。20名健康受试者口服500 mg阿奇霉素后主要药动学参数Tmax为1.9±0.6 h,Cmax为0.534±0.18μg/mL,t1/2为48±5.2 h,AUC0-t,为4.58±0.95μg·h/mL,AUC0-∞为5.21±1.1μg·h/mL。测定克拉霉素的线性范围为1.00～3.00×103 ng/mL,定量下限为1.00 ng/mL。日内、日间精密度（RSD）不大于10%,准确度（RE）在-7.6%～6.0%范围内。18名受试者单剂量口服500 mg克拉霉素后,主要药动学参数Tmax为4.6±1.4 h,Cmax为1.22±0.35μg/mL,t1/2为6.3±1.8 h,AUC0-t为15.8±4.4μg·h/mL,AUC0-∞为15.9±4.4μg·h/mL。18名受试者多剂量口服克拉霉素后,主要药动学参数Tmax为4.8±1.7 h,Cmax为1.16±0.33μg·h/mL,t1/2为6.3±1.9 h,Cav为0.595±0.15μg/mL,DF为153±35,AUCss为14.3±3.6μg·h/mL。结论:所建立的UPLC-MS/MS法专属、灵敏,已成功用于阿奇霉素和克拉霉素的血药浓度测定和临床药动学研究。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 大环内酯类抗生素简介
• 1.1.1 大环内酯类抗生素的特点
• 1.1.2 大环内酯类抗生素的药理作用
• 1.1.2.1 红霉素
• 1.1.2.2 阿奇霉素
• 1.1.2.3 克拉霉素
• 1.2 阿奇霉素和克拉霉素的体内药物分析方法
• 1.2.1 常见的体内药物分析方法
• 1.2.2 阿奇霉素和克拉霉素体内药物分析方法的研究进展
• 1.3 药物动力学
• 1.3.1 药物动力学简介
• 1.3.2 药物动力学研究的目的
• 1.3.3 药物动力学研究的意义
• 1.4 本文研究的主要内容
• 第二章 人血浆中阿奇霉素的UPLC-MS/MS法测定及药动学研究
• 2.1 药品与试剂
• 2.2 溶液配制
• 2.3 仪器与设备
• 2.4 阿奇霉素血浆样品分析方法的建立
• 2.4.1 质谱条件
• 2.4.2 色谱条件
• 2.4.3 质谱分析
• 2.4.4 血浆样品的处理方法
• 2.5 结果
• 2.5.1 分析方法确证
• 2.5.1.1 方法的选择性
• 2.5.1.2 标准曲线和线性范围
• 2.5.1.3 定量下限
• 2.5.1.4 方法精密度与准确度
• 2.5.1.5 提取回收率
• 2.5.1.6 稳定性试验
• 2.5.2 分析方法在药物动力学研究中的应用
• 2.5.2.1 受试者的选择
• 2.5.2.2 给药方案及样品采集与处理
• 2.5.2.3 血浆样品分析
• 2.5.2.4 数据处理
• 2.5.2.5 药动学结果
• 2.6 讨论
• 2.6.1 内标的选择
• 2.6.2 色谱条件的选择
• 2.6.3 样品处理方法的选择
• 第三章 人血浆中克拉霉素的UPLC-MS/MS法测定及药动学研究
• 3.1 药品与试剂
• 3.2 溶液配制
• 3.3 仪器与设备
• 3.4 阿奇霉素血浆样品分析方法的建立
• 3.4.1 质谱条件
• 3.4.2 色谱条件
• 3.4.3 质谱分析
• 3.4.4 血浆样品的处理方法
• 3.5 结果
• 3.5.1 分析方法确证
• 3.5.1.1 方法的选择性
• 3.5.1.2 标准曲线和线性范围
• 3.5.1.3 定量下限
• 3.5.1.4 方法精密度与准确度
• 3.5.1.5 提取回收率
• 3.5.1.6 稳定性试验
• 3.5.2 分析方法在药物动力学研究中的应用
• 3.5.2.1 受试者的选择
• 3.5.2.2 给药方案及样品采集与处理
• 3.5.2.3 浆样品分析
• 3.5.2.4 数据处理
• 3.5.2.5 药动学结果
• 3.6 讨论
• 3.6.1 内标的选择
• 3.6.2 样品处理方法的选择
• 3.6.3 质谱条件和色谱条件的确立
• 第四章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历