喹诺酮类药物眼部传递系统的设计与评价

论文摘要

眼部药物传递作为控制释放领域的重要分支近二十年来备受人们的关注。眼睛的有效保护机制与高度敏感性促使人们探索开发安全合理的给药系统，同时又限制了许多药剂学手段的应用，为此类剂型的设计带来了极大的困难。本文分别以依诺沙星（ENX）和加替沙星（GAT）为模型药物，设计了两种新型眼用制剂—ENX眼用缓释凝胶剂及离子敏感型的GAT在体（in situ）眼用凝胶剂，对其处方组成、制备工艺、眼部刺激性和眼部代谢动力学进行较为全面的研究和评价。具体内容包括以下6部分： 1、基本理化性质的研究 研究结果表明：ENX和GAT眼部吸收的主要屏障是角膜上皮细胞层，提示为增加药物的角膜透过率(Papp)，需要选用适宜的渗透促进剂。 2、依诺沙星眼用缓释凝胶剂的研究 ①家兔离体角膜透过试验结果表明：1％的泊洛沙姆F68和2％羟丙基—β—环糊精（HP-β-CD）分别使ENX的表观渗透系数增加1.65和2.05倍，与对照组呈现显著性差异（p＜0.01）；金属离子络合剂EDTA与水溶性月桂氮卓酮（Azone）在本文实验条件下未能显著增大ENX的Papp（p＞0.05）；所有渗透促进剂均未显著改变ENX透过角膜的滞后时间；深入研究HP-β-CD浓度与ENX角膜透过性关系的实验结果表明，随着HP-β-CD浓度增加（2％、4％、6％、8％和12％），ENX的Papp先增大后减小，2％、4％和6％HP-β-CD组ENX的Papp与对照组相比显著性增加（P＜0.01），4％的HP-β-CD使得ENX的Papp达到最大，是对照组的3.58倍；8％和12％的HP-β-CD组ENX的Papp与对照组相比没有显著性差异（P＞0.05）；提示HP-β-CD作为一种安全有效的渗透促进剂有望在实践中获得应用。 ②体外溶出度试验结果表明，以3％的HPMC K4M和F4M为基质制备的ENX凝胶剂的体外释放行为符合眼用缓释制剂的要求；体外释放度影响因素试验结果表明，释放面积对释放度有显著性影响，pH值和转速略有影响，而扩散屏障没有影响；离体角膜透过实验结果表明，以F4M为基质制备的凝胶剂中ENX的表观渗透系数(Papp)是对照组（滴眼液）的1.34倍，说明F4M与眼角膜的相容性较好，是一种理想的眼用制剂增稠剂，可以在眼用制剂中广泛采用。 3、离子敏感型加替沙星眼用在体凝胶剂的研究

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章 基本理化性质的研究
• 1 材料与仪器
• 2 依诺沙星基本理化性质的测定
• 2.1 分析方法的建立
• 2.1.1 依诺沙星最大吸收波长的选择
• 2.1.2 标准曲线的制备
• 2.1.3 方法的确证
• 2.2 依诺沙星在不同介质中溶解度的测定
• 2.3 表观油／水分配系数的测定
• 3 加替沙星基本理化性质的测定
• 3.1 分析方法的建立
• 3.1.1 加替沙星最大吸收波长的选择
• 3.1.2 标准曲线的制备
• 3.1.3 方法的确证
• 3.2 加替沙星在不同介质中溶解度的测定
• 3.3 表观油／水分配系数的测定
• 4 讨论
• 4.1 两种药物在不同介质中的溶解度
• 4.2 两种药物的表观油／水分配系数
• 5 本章小结
• 参考文献
• 第二章 依诺沙星眼用缓释凝胶剂的研究
• 1 渗透促进剂对依诺沙星离体角膜透过性的影响
• 1.1 仪器、试剂与动物
• 1.2 试验部分
• 1.2.1 试验装置
• 1.2.2 离体角膜的制备
• 1.2.3 分析方法的建立
• 1.2.4 渗透促进剂对依诺沙星角膜透过率的影响
• 1.2.5 数据处理
• 1.2.6 角膜水化值的测定
• 1.2.7 在体刺激性的评价
• 1.3 结果与讨论
• 1.3.1 渗透促进剂对依诺沙星角膜透过性的影响
• 1.3.2 HP-β-CD浓度对依诺沙星角膜透过性的影响
• 1.3.3 刺激性评价
• 2 依诺沙星眼用缓释凝胶剂的制备
• 2.1 试剂、仪器与动物
• 2.2 凝胶剂含量测定方法的建立
• 2.2.1 标准曲线的制备
• 2.2.2 回收率实验
• 2.3 依诺沙星眼用凝胶剂的处方设计
• 2.3.1 依诺沙星眼用凝胶剂的制备
• 2.3.2 模拟泪液
• 2.3.3 体外释药试验
• 2.3.4 体外渗透试验
• 2.4 结果与讨论
• 2.4.1 pH值的确定
• 2.4.2 HPMC浓度对药物体外释放度的影响
• 2.4.3 不同型号HPMC对药物体外释放度的影响
• 2.4.4 体外释放度影响因素考察
• 2.4.5 体外渗透试验
• 3、本章小结
• 参考文献
• 第三章 离子敏感型加替沙星眼用在体凝胶剂的研究
• 1 羟丙基-β-环糊精对加替沙星离体角膜透过性的影响
• 1.1 仪器、试剂与动物
• 1.2 实验部分
• 1.2.1 分析方法的建立
• 1.2.2 HP-β-CD对加替沙星角膜透过性的影响
• 1.2.3 数据处理
• 1.3 结果与讨论
• 2 离子敏感型加替沙星在体凝胶剂的研究
• 2.1 试剂、仪器与动物
• 2.2 试验方法
• 2.2.1 凝胶剂的制备
• 2.2.2 含量测定
• 2.2.3 流变学的研究
• 2.2.4 体外释放度的研究
• 2.2.5 在体消除动力学的研究
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 流变学的研究
• 2.3.2 体外释放度的研究
• 2.3.4 在体消除动力学的研究
• 3 本章小结
• 参考文献
• 第四章 两种制剂的初步稳定性实验及刺激性实验
• 1 材料与动物
• 2 初步稳定性实验
• 2.1 依诺沙星眼用凝胶剂的初步稳定性实验
• 2.1.1 检测项目
• 2.1.2 影响因素实验及结果
• 2.1.3 加速实验及结果
• 2.1.4 稳定性实验及结果
• 2.2 加替沙星眼用凝胶剂初步稳定性实验
• 2.2.1 检测项目
• 2.2.2 影响因素实验及结果
• 2.2.3 加速实验及结果
• 2.2.4 稳定性实验及结果
• 3 刺激性实验
• 3.1 依诺沙星眼用凝胶多次给药对眼刺激性实验
• 3.1.1 剂量选择
• 3.1.2 实验方法
• 3.1.3 依诺沙星眼用凝胶多次给药对眼刺激性实验结果
• 3.2 加替沙星眼用凝胶多次给药对眼刺激性实验
• 3.2.1 剂量选择
• 3.2.2 实验方法
• 3.2.3 加替沙星眼用凝胶多次给药对眼刺激性实验结果
• 4 本章小结
• 参考文献
• 第五章 家兔眼内药物代谢动力学的研究
• 1 仪器、试剂与动物
• 2 实验部分
• 2.1 依诺沙星眼用凝胶剂眼内药物代谢动力学的研究
• 2.1.1 分析方法的确立
• 2.1.2 微渗析探针的植入
• 2.1.3 在体回收率的测定
• 2.1.4 依诺沙星眼内药物动力学实验
• 2.1.5 数据处理
• 2.2 加替沙星眼用凝胶剂眼内药物代谢动力学的研究
• 2.2.1 分析方法的确立
• 2.2.2 微渗析探针的植入
• 2.2.3 在体回收率的测定
• 2.2.4 加替沙星眼内药物动力学实验
• 2.2.5 数据处理
• 3 结果与讨论
• 3.1 在体回收率实验结果
• 3.2 药动学研究
• 3.2.1 依诺沙星眼内药物动力学实验
• 3.2.2 加替沙星眼内药物动力学实验
• 4 本章小结
• 参考文献
• 第六章 Transcutol P对五种药物离体角膜透过率的影响
• 1 仪器、试剂与动物
• 2 实验部分
• 2.1 刺激性实验
• 2.2 离体角膜透过实验
• 2.2.1 色谱条件
• 2.2.2 Transcutol P对五种药物角膜透过性的影响
• 2.2.3 数据处理
• 2.2.4 角膜水化值的测定
• 3 结果与讨论
• 3.1 刺激性实验结果
• 3.2 Transcutol P对五种药物角膜透过性的影响
• 3.3 Transcutol P对角膜水化值的影响
• 4 本章小结
• 参考文献
• 全文结论
• 攻读博士学位期间发表文章情况
• 致谢
• 发表文章