论文摘要
钙离子拮抗剂是一类应用非常广泛的抗高血压药物,它能选择性抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放,降低细胞内游离钙浓度及其利用率,抑制ATP酶的活性,具有扩张血管和负性肌力作用,松弛血管平滑肌,减少末梢血管阻力,从而有效降低血压。临床上多选用二氢吡啶类钙离子拮抗剂作为抗高血压首选药,对伴有冠心病心绞痛者尤为适宜。本类药物因疗效显著,副作用小而倍受重视。近年来,一氧化氮（NO）供体型抗高血压药物引起了人们的广泛关注,这是由于一氧化氮具有舒张血管、降低血压、抑制血小板黏附和聚集的作用,在维持血管张力、调节血压及血流动力学方面起着十分重要的作用。因此给予一定剂量外源性的NO将对高血压的治疗具有重要的意义。NO的外源性来源主要是NO供体,其中呋咱氮氧化物和硝酸酯是目前研究较多的NO供体结构,它们能够在体内有效释放出NO,而且本身还可参与体内多种生理功能的调节。基于上述研究背景,本文以二氢吡啶类药物的通用中间体5-甲氧基羰基-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）-1,4-二氢吡啶-3-甲酸（M）为母体,利用C-3位的羧基,将硝酸酯和呋咱氮氧化物结构引入,设计合成了一氧化氮供体型选择性二氢吡啶类钙拮抗剂。共合成了8种一氧化氮供体型化合物,所有化合物的结构均经1H-NMR确证。同时测定了目标化合物的体外NO释放能力,结果显示呋咱环型化合物在体外能有效释放NO。目的:合成8种一氧化氮供体型化合物,研究化合物的体外NO释放情况,寻找疗效显著、副作用小的一氧化氮供体型选择性二氢吡啶类钙拮抗剂,为继续合成新的化合物提供先导物。方法:（1）将间硝基苯甲醛,乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵混合反应得6 -二甲基-4- （间硝基苯基）-1 ,4-二氢吡啶-3 ,5-二羧酸二甲酯（N）。然后,用NaOH水解N得二氢吡啶中间体5-甲氧基羰基-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯）-1,4-二氢吡啶-3-甲酸（M）。（2）以苯硫酚为原料,经与氯乙酸醚化、过氧化氢氧化,继而和发烟硝酸环合反应得呋咱氮氧化物型一氧化氮供体3,4二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物（1）。3,4二苯磺酰基呋咱氮氧化物分别与一系列二醇反应成醚,得到6个中间体。以二环己基碳二酰亚胺（DCC）为缩合剂分别将中间体与（M）反应成酯得到6个目标化合物（ⅠaⅠf）。将中间体M与1,4二溴丁烷反应连接,然后再其在以乙腈为溶剂的条件下与硝酸银反应得到硝酸酯型一氧化氮供体化合物Ⅱa;将中间体M用甲醇钠转化为钠盐,然后再将该钠盐在以DMF为溶剂的条件下与2-硝氧基氯乙烷反应得到硝酸酯型一氧化氮供体化合物Ⅱb。（3）采用磷酸盐缓冲液（pH7.4,含有L-半胱氨酸3.4 mmol/L）分别配成含化合物ⅠaⅠf和Ⅱa、Ⅱb（0.025 mmol/L）的溶液,将溶液于37℃条件下孵育后,于不同时间点分别取出适量与一定量的格里斯试剂（Griess Reagent）[1%对氨基苯磺酸,0.1%N-（1-萘基）-乙二胺,5%H3PO4]混合,室温静置10min,在540 nm波长处测定其吸光度（A）值。结果:（1）合成了6个新的呋咱氮氧化物类和2个硝酸酯类一氧化氮供体型化合物,8个化合物的结构均经1H-NMR确证。（2） NO体外释放试验测定表明,6个目标化合物（ⅠaⅠf）1.5小时内释放明显,1.5小时后释放趋于平缓,Ⅰf释放NO的量最多,其余依次是Ⅰa、Ⅰd、Ⅰe、Ⅰb、Ⅰc。ⅠaⅠf体外,释放NO的Cmax分别为0.843、0.756、0.724、0.788、0.761、0.957mg/L。结论:6个呋咱氮氧化物类和2个硝酸酯类NO供体型化合物均为未见文献报道的新化合物。目标化合物ⅠaⅠf在L-半胱氨酸存在、pH 7.4的环境下均能释放出NO,这6个化合物的NO释放量顺序是:Ⅰf>Ⅰa>Ⅰd>Ⅰe>Ⅰb>Ⅰc。
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标签：抗高血压药物论文; 二氢吡啶类衍生物论文; 钙通道阻滞剂论文; 一氧化氮供体论文;