论文摘要
目的：本研究以高脂饮食诱导的kkay小鼠作为动物模型，从病理生理和分子生物学水平研究kkay小鼠糖尿病前期高胰岛素血症模型建立及影响因素，探讨在早期进行生活方式及DPP-4抑制剂（MK-0626）干预对高脂诱导的kkay小鼠β细胞形态及功能的保护作用及可能的机制。方法：本研究共包括以下三部分：1.高脂诱导kkay小鼠的生理学特性及干预后的一般情况分析。（1）诱导糖尿病前期高胰岛素血症动物模型：研究对象为5周龄kkay小鼠，一组给予高脂饮食诱导，一组给予普通饮食，另设一组C57小鼠对照。观察如下指标：①小鼠的一般特性：体重、进食量、空腹及随机血糖，OGTT2h胰岛素等。②葡萄糖耐量试验及胰岛素敏感性试验，确定适当的干预起点。（2）对诱导的糖尿病前期高胰岛素血症kkay小鼠模型分别给予运动干预（KE组），DPP-4抑制剂（KD组），并设kkay普通饮食组（KN组）、kkay高脂饮食组（KH组）、C57正常对照组（CN组）作为对照。观察指标同前，于7周、15周龄行葡萄糖耐量试验及胰岛素敏感性试验并测空腹胰岛素。2. kkay小鼠β细胞形态及增殖凋亡情况：HE染色观察胰岛形态，分析比较各组胰岛形态及大小分布情况；免疫组化染色：连续切片分别INSULIN，GLUCAGON染色，比较各组β细胞容积； ki67/INS双标记分析β细胞增殖情况；TUNEL凋亡检测。3．干预对转录因子PDX-1、MafA的影响情况：检测胰岛PDX-1、MafA表达情况；Western Blot分析胰腺组织PDX-1、MafA表达的变化。结果：1（1）.高脂诱导的kkay小鼠，在7周龄时，体重、空腹胰岛素、OGTT2h胰岛素、OGTT试验血糖AUC曲线下面积与kkay普通饮食组和C57对照组相比，均有显著差异（P<0.05）。空腹血糖三组间无显著差异，随机血糖均小于16.7mmol/L。（2）.KE组、KD组15周龄时，体重较KN组及KH组均明显下降（P<0.05），进食量也较KN、KH组下降；CN、KN、KE、KD组与KH组相比FPG有明显差异（P<0.01）；KE、KD组与CN组相比，RPG无显著差异，但较KN、KH组明显降低（P<0.01）；15周时，CN、KN、KH、KE、KD组FINS分别为0.586±0.27ng/ml、0.973±0.27ng/ml、0.732±0.16ng/ml、1.147±0.18ng/ml、1.271±0.13ng/ml，各组间有显著差异（P<0.01）。OGTT显示：KE、KD组的血糖曲线下面积与KN、KH组相比均明显下降（P<0.01）；IPITT显示：KE、KD组血糖曲线下面积较KH组明显下降。2.干预8周后，CN、KN、KH、KE、KD组胰岛面积（X±SE）分别为12903±1089um2，21509±2526um2，30223±2941um2,15624±1901um2，16405±1439um2。KN及KH组胰岛面积明显高于CN组，给予运动和DPP-4I干预后，胰岛面积明显下降。运动和药物干预后，两组处于上1/3位数区的胰岛比例明显下降，中、下1/3区域的比例增加；各组中β细胞占整个胰岛细胞数目的比例分别为：0.882±0.032、0.929±0.0146、0.906±0.0878、0.958±0.0106、0.964±0.0178。各组间除了KE组与CN组、KD组与CN组有显著差异，其余各组间均无显著差异。增殖情况：CN组ki67阳性细胞极少，小于<0.5%，KE组、KD组ki67阳性细胞分别为1.94%±0.52%、2.29%±0.3%，明显高于其余组（P<0.01），且KD组与KE组相比，也有显著差异（P<0.01）；各组凋亡情况无显著差异。3.免疫组化分析发现KE与KN组（62.79±2.76%VS14.69±2.43%, P<0.01）、KE与KH组（62.79±2.76%VS8.16±1.02%,P<0.01）相比，KD与KN组（60.56±2.96%VS14.69±2.43%, P<0.01）、KD与KH组（60.56±2.96%VS8.16±1.02%,P<0.01）相比MafA表达明显增多，但PDX-1的表达无明显变化；Western Blot方法分析发现KE组较KN组及KH明显升高，分别为1.53倍和2.84倍，KD组较KN组及KH组明显升高，分别为1.79倍和3.35倍。PDX-1表达情况：KH组与CN组相比，明显减少，P<0.05，其余各组间无显著差异。结论：1.早期给予kkay小鼠高脂饮食诱导，可得到糖尿病前期高胰岛素血症小鼠的良好模型；2.早期给予生活方式、DPP-4I干预后，可以明显减轻高脂诱导的kkay小鼠的体重、降低血糖，改善葡萄糖耐量及胰岛素敏感性；3.早期生活方式、DPP-4I干预可以明显维持β细胞的容积和胰岛素分泌水平，从而延缓糖尿病的发生；4.在糖尿病早期，胰岛素转录因子PDX-1表达无明显改变，MafA表达减少可能是糖尿病发病的环节之一，给予运动干预及DPP-4I干预后，MafA表达明显增多。
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