面手性烷氧基[2.2]对环二甲苯基咪唑盐的合成及不对称催化研究

论文摘要

自上世纪下半叶以来,由于手性化合物的重要性日益凸显,均相不对称催化反应越来越成为化学家研究的热点。近年来[2.2]对环二甲苯类面手性化合物由于其特有的稳定性及易修饰性引起人们极大的关注,并作为手性配体越来越多地应用于不对称催化反应之中。方便地构建不对称C—C键一直以来都是有机化学研究的重点,而芳基硼酸对醛的不对称加成是这一领域中极具挑战性的方向。由于该反应能够直接地得到手性二芳基醇这一重要的药物活性中间体,自1998年被日本科学家公浦首次报道以来成为化学家争相研究的热点。多种有机膦配体在这类反应中取得了良好的催化效果。在众多均相催化反应中得到成功应用的含氮杂环卡宾作为有机膦配体的替代品,在醛的不对称芳基化反应中显示出良好的应用潜力。综上所述,[2.2]对环二甲苯化学和催化不对称C-C键形成是我们一直以来的研究重点。基于我们之前合成的面手性环仿咪唑盐及其在芳基硼酸对醛的不对称加成反应中的应用研究,我们设计并合成了一类新的烷氧基取代的环仿咪唑盐并作为卡宾前驱体应用于醛的不对称芳基化反应中。由于烷氧基的引入,这些不对称催化反应较之以往取得了良好的不对称选择性。本论文主要内容如下：第一章、分别对[2.2]对环二甲苯衍生物及含氮杂环卡宾的合成及在催化反应中的应用进行归纳综述,介绍研究背景。以[2.2]对环二甲苯为骨架的多种面手性配体如：噁唑啉-磷、嗯唑啉-醇、咪唑、咪唑啉、亚胺及二磷配体等已广泛应用于不对称氢化、不对称硅氰化、不对称环氧化以及不对称环丙化等不对称催化反应中。另一方面,含氮杂环卡宾在烯烃复分解、芳胺化及各种交叉偶联反应中取得了相当的成功。由此二者所组合构成的我们的新型的配体将在不对称催化反应中有良好的应用前景。第二章、钯催化的以溴代[2.2]对环二甲苯为底物的高效胺化体系的研究Buchwald-Hartwig胺化反应是由芳基卤化物合成芳香胺的有力手段,我们合成重要中间体氨基[2.2]对环二甲苯正是利用了这一反应。由于以往的方法有催化剂寿命短、用量大,反应时间长及应用范围窄的缺点,我们设计开发了一套新型高效的催化体系。我们将4,12-二（二苯甲酮亚胺基）[2.2]对环二甲苯作为助催化剂加入反应体系,该助催化剂可以成功地解除产物亚胺对催化剂的络合作用而使催化剂活性得以保证。由于助催化剂的加入,反应克服了上述缺陷,反应活性和产率得到了极大的提高。第三章、设计并合成了几种面手性烷氧基[2.2]对环二甲苯咪唑三氟甲磺酸盐及烷氧基[2.2]对环二甲苯咪唑啉氟硼酸盐,对其进行了鉴定和表征。我们的工作由[2.2]对环二甲苯开始,经过不同的合成路线可以分别得到4-氨基-12-溴-[2.2]对环二甲苯和4-氨基-13-溴-[2.2]对环二甲苯这两个重要的中间体。用不同方法对二者进行拆分,可得到光学纯的化合物Sp-4-氨基-12-溴[2.2]对环二甲苯和（4Sp,13Rp）-4-氨基-13-溴[2.2]对环二甲苯。接下来经过重氮化、水解、烷基化、胺化和裂解,我们得到了Sp-4-氨基-12-烷氧基[2.2]对环二甲苯和（4RP,13Sp）-4-氨基-13-甲氧基[2.2]对环二甲苯。在室温下,将上述氨基衍生物与40%乙二醛水溶液在四氢呋喃中进行反应,可以得到相应的二亚胺。然后我们用三氟甲磺酸银和氯甲基特戊酸酯对该二胺进行关环,可以获得我们的相应的咪唑三氟甲磺酸盐。如果我们先将二亚胺化合物用硼氢化钠还原,再将得到的胺与原甲酸三乙脂、氟硼酸铵以及甲酸反应,可以得到相应的咪唑啉氟硼酸盐。这些卡宾前驱体的成功合成,为之后的不对称催化反应的研究提供了基础。第四章、将已合成的卡宾前驱体应用于芳基硼酸对芳基醛的不对称加成中,并开发出一套新的催化体系,使反应的不对称选择性较之以往有了一定提高。由于通过不对称催化芳基硼酸对醛的加成可以获得重要的药物中间体手性二芳基醇,以及硼试剂的稳定性、低毒性以及易操作性的特点,该类反应自问世以来受到了极大的关注。然而,应用含氮杂环卡宾铑催化的该类反应一直以来没有取得突破性进展。我们的前期研究表明,已有的面手性含氮杂环卡宾铑催化的该类反应取得了优异的催化活性,但是不对称选择性一般。因此,我们使用改进的配体,采取催化剂原位生成的方法,对该反应进行了进一步的探索。以α-萘甲醛和苯硼酸为反应底物,我们对溶剂、温度、配体、铑源等影响因素进行了筛选,开发出一套新的催化体系。在该体系中,我们新的配体使醛的不对称芳基化反应保持了较高的活性,并且其不对称选择性有了一定的提高（最高ee值达54%）。第五章、采用卡宾银配合物金属交换法进一步研究芳基硼酸对芳基醛的不对称加成反应；作为对烷氧基类配体的改进,设计、合成了一类新颖的冠醚类配体并应用于该反应。为进一步提高芳基硼酸对芳基醛的不对称加成反应的不对称选择性,我们采用配合物金属交换法代替之前的原位法：即先将面手性咪唑三氟甲磺酸盐在卤化物的作用下与氧化银反应生成卡宾银,再使卡宾银与铑金属源发生交换反应以得到卡宾铑化合物,然后将卡宾铑作为催化剂应用到芳基硼酸对芳基醛的不对称加成反应中。我们重新筛选了铑源、碱、金属/配体比例等影响因素,进而得到了最优化的反应条件。但遗憾的是,较之原位法,在新的反应条件下芳基硼酸对芳基醛的不对称加成反应并未获得更好的反应结果,只取得了与之前相当的不对称选择性,且反应活性有所降低。鉴于之前研究的芳基硼酸对芳基醛的不对称加成反应的不对称选择性有待进一步提高,我们设计合成了新型的配体。我们通过醚键将原先配体中两个[2.2]对环二甲苯的芳环连接起来,以期达到控制催化剂构型的目的,从而使反应的对映选择性得以提高。然而,在实际反应中,该类配体的活性很低,没有达到预期的效果。本论文的主要创新点如下：1、开发出了一套新颖高效的催化胺化体系,使[2.2]对环二甲苯溴代物向氨基[2.2]对环二甲苯衍生物的转化效率大大提升。2、对以往的面手性卡宾配体进行了改进,设计并合成了几种新颖的面手性烷氧基取代的卡宾前驱体。3、将合成的配体应用于芳基硼酸对芳基醛的不对称加成反应中,并开发了新的催化系统,使该反应的不对称选择性较之以往有了进一步提高。4、基于面手性烷氧基咪唑三氟甲磺酸盐,合成了相应的卡宾银、卡宾铑配合物,并将其作为催化剂应用于芳基硼酸对芳基醛的不对称加成反应中,使对于该反应的研究进一步深化。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 研究背景
• 1.1 面手性[2.2]对环二甲苯衍生物
• 1.2 面手性[2.2]对环二甲苯衍生物的合成及催化应用
• 1.3 含氮杂环卡宾及其在过渡金属催化反应中的应用
• 1.4 本章小结
• 1.5 参考文献
• 第二章 钯催化的以溴代[2.2]对环二甲苯为底物的高效胺化体系的研究
• 2.1 引言
• 2.2 课题设计思想
• 2.3 结果与讨论
• 2.4 实验部分
• 2.5 本章小结
• 2.6 参考文献
• 第三章 面手性烷氧基[2.2]对环二甲苯基咪唑盐的合成
• 3.1 引言
• 3.2 课题设计思想
• 3.3 结果与讨论
• 3.4 实验部分
• 3.5 本章小结
• 3.6 参考文献
• 第四章 面手性烷氧基[2.2]对环二甲苯咪唑盐在铑催化芳基硼酸对芳香醛的不对称加成反应中的应用研究
• 4.1 引言
• 4.2 课题设计思想
• 4.3 实验结果与讨论
• 4.4 催化产物对映体过量值（ee）的测定
• 4.5 本章小结
• 4.6 参考文献
• 第五章 卡宾银、铑交换法催化芳基硼酸对芳香醛的不对称加成反应
• 5.1 引言
• 5.2 课题设计思想
• 5.3 结果与讨论
• 5.4 实验部分
• 5.5 本章小结
• 5.6 参考文献
• 论文总结
• 博士期间发表的文章
• 致谢
• 附图
• 外文论文
• 学位论文评阅及答辩情况表