抗骨结核药物控释微球支架的多级构建及药物缓释研究

论文摘要

骨结核是由结核杆菌侵入骨或关节而引起的化脓性、破坏性的病变。目前临床治疗一般是手术切除病灶部位的坏死组织,然后再用药物喷洒以使没有切除的结核杆菌死亡。但是喷洒的药物在组织内很快就会被体液冲走,所以需要多次手术用药,这样就增大了病人的痛苦。口服用药的缺点是药物到达有用部位的量很少,药物利用度很低而且会造成过肝效应以及耐药性等。抗结核的一线药物有利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等,由于各个药品对结核杆菌的杀伤力不同,所以临床上将几种药物联合起来一起使用,这样能有效的发挥药效,杀死结核杆菌。药物的缓控释系统（DDS）和骨组织修复的各种骨组织工程支架都是近年来国内外研究的热点。将二者结合起来,即将DDS植入生物体内骨骼,载体所装载的药物能够持续、稳定、高效地缓慢释放,达到修复骨缺损和药物治疗的双重目的。所以设计构建一种多级的抗骨结核药物控释微球支架,以羟基磷灰石、介孔硅作为一级载药载体,外层再包覆聚乳酸-聚羟基乙醇酸（PLGA）,而制备出有机聚合物-无机粉体的复合微球,作为第二级缓释载体。然后通过烧结法使微球粘结起来形成具有三维连通孔道的支架材料,就是最终的第三级缓释载体。本论文分两个方面来构建装载抗结核药物的缓释型微球支架材料。一方面,从骨修复角度出发,首先制备了PLGA、HA-PLGA、HMS-PLGA和（HA:HMS=1:1-PLGA）四种微球,且分别制备了相应的四种支架材料。三种复合微球支架中（HA:HMS=1:1-PLGA）的力学性能最好,抗压强度达到7.2 MPa,HA-PLGA微球支架的抗压强度只有0.38 MPa。降解过程中,HA-PLGA微球支架的pH值下降最少,（HA:HMS=1:1-PLGA）微球支架的pH值下降最多,其中质量损失最大的是（HA:HMS=1:1-PLGA）微球支架,在支架降解6周时支架有明显的体积膨胀。另一方面,从药物的缓控释系统出发,制备了HA-INH、INH-HMS和RFP-HMS三种一级释放系统,且分别制备了各自相应的载药微球,考察了各自在磷酸盐缓冲溶液中的药物释放行为。发现各种载药微球在50天时,所释放的药量是总药量的80%左右,且观察到载药微球的形貌还是完整的球形,表明所构建的载药微球具有较好的药物缓释特性。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 研究背景
• 1.2 骨组织工程及骨组织工程支架材料
• 1.2.1 骨组织工程
• 1.2.2 骨组织工程支架材料
• 1.2.3 含载药微球的骨组织工程支架材料
• 1.3 可用于骨修复的药物载体材料
• 1.3.1 无机载体材料
• 1.3.2 高分子载体材料
• 1.4 微球及其支架的制备方法
• 1.4.1 微球的制备方法
• 1.4.2 微球支架的制备
• 1.5 主要研究的内容创新及展望
• 第二章 HA/HMS 与PLGA 复合微球及其支架的构建与评价
• 2.1 引言
• 2.2 微球支架材料的数学模型
• 2.3 实验
• 2.3.1 试剂与实验设备
• 2.3.2 S/O/W 乳液溶剂挥发法制备微球
• 2.3.3 烧结法制备微球支架
• 2.3.4 复合膜的制备
• 2.4 结构与性能表征
• 2.4.1 接触角的测定
• 2.4.2 HA 和HMS 的粒度及ZETA 电位的测定
• 2.4.3 微球的热分析
• 2.4.4 微球的光学显微镜分析
• 2.4.5 微球及支架的SEM
• 2.4.6 支架的机械性能
• 2.4.7 支架的MICRO-CT
• 2.4.8 支架的三维立体结构
• 2.4.9 支架的体外降解
• 2.5 结果与讨论
• 2.5.1 接触角的测定
• 2.5.2 HA 和HMS 的粒度及ZETA 电位的测定
• 2.5.3 微球的热分析
• 2.5.4 微球的光学显微镜分析
• 2.5.5 微球的SEM
• 2.5.6 微球支架的三维立体
• 2.5.7 微球支架的显微CT
• 2.5.8 微球支架的宏观外貌
• 2.5.9 微球支架的SEM
• 2.5.10 支架的机械性能
• 2.5.11 支架的体外降解性能
• 2.6 本章小结
• 第三章 多级缓释HA/HMS 与PLGA 复合载药的制备与评价
• 3.1 引言
• 3.1.1 异烟肼简介
• 3.1.2 利福平简介
• 3.2 试验
• 3.2.1 试剂与实验设备
• 3.2.2 异烟肼与利福平标准曲线的绘制
• 3.2.3 六方介孔硅（HMS）对异烟肼和利福平的吸附
• 3.2.4 羟基磷灰石（HA）对异烟肼的吸附
• 3.2.5 六方介孔硅（HMS）和羟基磷灰石（HA）及其载药后的表征
• 3.2.6 载药微球的制备
• 3.2.7 微球扫描电镜观察
• 3.2.8 载药量及包封率测定
• 3.2.9 药物溶液浓度分析
• 3.2.10 体外释放实验
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 异烟肼与利福平的标准曲线的绘制
• 3.3.2 六方介孔硅（HMS）和羟基磷灰石（HA）及其载药前后
• 3.3.3 S/O/W 乳液溶剂挥发法
• 3.3.4 微球的形貌观察与表征
• 3.3.5 复合微球的药物包封率与载药量
• 3.3.6 药物的体外释放
• 3.4 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间取得的研究成果
• 致谢
• 附件