MGMT、hMLH1在胃癌组织中的表达及其临床相关性研究

论文摘要

背景：原癌基因和抑癌基因分阶段变异在胃癌的发生发展过程中起到了不同程度的作用。基因水平的异常通常与恶性肿瘤的组织学类型相一致，但是多基因突变在胃癌发生中的具体机制目前仍未明确。烷化剂作为致突变原能够引起细胞DNA的化学修饰，形成烷基鸟嘌呤，特别是甲基鸟嘌呤，进而引起DNA双链发生交联，导致基因突变，细胞发生癌变。MGMT和hMLH1在烷化剂引起的致癌和治癌双重效应中同样发挥着双重作用，影响着癌症患者化疗的敏感性。检测肿瘤细胞中MGMT和hMLH1活性作为预测患者化疗敏感性的指标，实现个体化化治疗是提高临床疗效的关键之一。目的：通过检测肿瘤抑制基因O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT，简称甲基转移酶）和错配修复基因hMLH1在胃癌及癌旁组织中的表达情况，研究修复基因蛋白产物MGMT、hMLH1在胃癌Lauren’s分型中的表达及意义、与胃癌临床病理特征的关系，探讨两者在胃癌演变中的作用、与胃癌生物学行为的关系，为临床有针对性的采用个体化化疗方案以提高胃癌患者的化疗敏感性、延长生存期提供理论依据。方法：采用免疫组化SP法（链霉素抗生物素蛋白—过氧化酶连接法）检测142例胃癌切除标本中癌旁组织（距瘤端6cm以内经病理学证实正常胃粘膜细胞）和胃癌组织中MGMT和hMLH1蛋白表达水平，并分析两者与胃癌临床病理特征及患者预后的关系。结果：MGMT和hMLH1在胃癌组织中的阳性率分别为59.86％（85／142）和52.11％（74／142），在癌旁组织中的阳性率分别为90.85％（129／142）和92.96％（132／142）。两者在癌旁及胃癌组织的表达差别均有统计学意义（P＜0.05）。MGMT和hMLH1的表达在Lauren’s分型、浸润深度、淋巴结转移、肿瘤分期以及术后有无复发或远处转移等临床指标中具有统计学意义（P＜0.05）；两者的表达在年龄、性别上的差别无统计学意义（P＞0.05）。胃癌根治术后总的两年和五年生存率分别为78％和54％；术后化疗组和未化疗组两年生存率分别为84％和75％，五年生存率分别为58％和46％，差别均无统计学意义。术后化疗组中，MGMT（-）病例两年及五年生存率分别为90％和66％，MGMT（+）病例两年及五年生存率分别为70％和52％，差别均有统计学意义；而hMLH1（+）病例两年及五年生存率分别为88％和63％，hMLH1（-）病例两年及五年生存率分别为72％和53％，差别均有统计学意义。在术后未行化疗组中，MGMT（+）病例两年及五年生存率分别为80％和52％，MGMT（-）病例两年及五年生存率分别为64％和37％，差别均有统计学意义；而hMLH1（+）病例两年及五年生存率分别为81％和52％，hMLH1（-）病例两年及五年生存率分别为60％和34％，差别均有统计学意义。结论：1、MGMT及hMLH1在胃癌组织中的表达较癌旁正常组织均减少，且差异有统计学意义（P＜0.05），提示两者的表达变化在胃癌发生的早期阶段发挥作用。2、在Lauren’s分型中，肠型胃癌组织中MGMT和hMLH1表达高于弥漫型胃癌组织；随着肿瘤浸润深度增加、淋巴结转移数目增多、肿瘤分期由早期到中晚期，MGMT和hMLH1表达均降低，差别均有统计学意义。以上提示MGMT MGMT和hMLH1表达变化在胃癌由早期向中晚期进展过程中发挥作用。3、Kaplan-Meier生存分析结果显示，胃癌根治术后化疗组与未化疗组预后相比，虽然差别无统计学意义，但具有更高的两年和五年生存率，可以从一定程度上说明术后辅助化疗对于患者预后的益处；化疗组中MGMT（-）和hMLH1（+）患者预后好于MGMT（+）和hMLH1（-）患者，差别有统计学意义，证明MGMT表达阳性肿瘤组织具有抗药性，hMLH1表达阳性肿瘤组织增加对化疗的敏感性；而未化疗组中，MGMT（+）和hMLH1（-）患者预后好于MGMT（-）和hMLH1（-）患者，差别有统计学意义，表明MGMT蛋白有阻滞或延缓肿瘤细胞继续恶变的作用，MGMT和hMLH1蛋白都具有抑制癌变细胞的作用。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 前言
• 第二章 实验材料与方法
• 第三章 结果
• 第四章 讨论
• 第五章 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 综述
• 论著
• 致谢